A légzőszervi betegségek, például az asztma és a krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) esetén a belélegzés az elsődleges beadási mód, mivel ez a gyógyszert közvetlenül a tüdőbe juttatja, miközben csökkenti a szisztémás expozíciót. Az orális vagy injekciós gyógyszerekkel ellentétben az inhalációs terápiákat főként helyi pulmonális hatásra tervezték, ezért a farmakokinetikai értékelésnek a tüdő expozíciójára kell összpontosítania, nem csak a plazmakoncentrációra. Az elsősorban szisztémás gyógyszerszinteken alapuló hagyományos farmakokinetikai vizsgálatok alábecsülhetik a helyi hatékonyságot, és figyelmen kívül hagyhatják a tüdőtoxicitási kockázatokat. Ezért az inhalációs gyógyszerfejlesztéshez pulmonális-centrikus PK-keretre van szükség, amely közvetlenül értékeli a gyógyszer lerakódását, tartózkodási idejét, eloszlását, felszívódását és a légúti kiürülését.
A pulmonális bejuttatás többféle összetételtől, fiziológiai és fizikai-kémiai tényezőktől függ. Az inhalációs gyógyszereket általában aeroszolok vagy száraz porok formájában szállítják, amelyek a légcsőben, a hörgőkben vagy az alveolusokban rakódnak le a részecskemérettől, az inhalációs áramlástól és a légutak anatómiájától függően. Az 5 μm alatti aerodinamikai átmérőjű részecskék általában alkalmasabbak az alsó légutak és az alveolusok elérésére. A gyógyszer oldhatósága, lipofilitása, aeroszolizációs tulajdonságai és hámpermeabilitása is befolyásolja, hogy a gyógyszer milyen hatékonyan éri el a célsejteket. A lerakódás után az inhalált gyógyszereknek fel kell oldódniuk a tüdőt bélelő folyadékban, át kell jutniuk az epiteliális gáton, és el kell kerülniük vagy át kell menniük olyan helyi kiürülési mechanizmusokon, mint a makrofág fagocitózis, mukociliáris transzport, nyirokelvezetés és a tüdőkapillárisokba való felszívódás. Ezek a folyamatok határozzák meg a helyi gyógyszerexpozíciót, és előfordulhat, hogy a plazma farmakokinetikai adatok nem tükrözik őket pontosan.
Mivel a plazmakoncentrációk az inhalált gyógyszernek csak a szisztémás keringésbe kerülő részét képviselik, korlátozott információt nyújtanak a pulmonális gyógyszereloszlásról. A tüdőszövet és a hámburkoló folyadék koncentrációja sokkal magasabb lehet, mint a plazmaszint, különösen röviddel az adagolás után, és a helyi tüdő metabolizmus vagy a gyors pulmonális clearance tovább gyengítheti a szisztémás expozíció és a helyi hatás közötti kapcsolatot. E korlátok kezelésére egyre gyakrabban alkalmaznak alternatív pulmonalis PK módszereket. A tüdőszövet mintavételezése számszerűsítheti a regionális gyógyszereloszlást és -visszatartást, míg a bronchoalveoláris mosófolyadék analízise információt nyújt a tüdőburok környezetéről és a gyulladásos markerekről. A PET- és SPECT-képalkotás lehetővé teszi a tüdőeloszlás nem invazív megjelenítését, a pulmonális mikrodialízis pedig idővel mérheti a tüdőszövetben a nem kötött gyógyszerkoncentrációkat. Mindegyik módszernek megvannak a korlátai, ezért a pulmonalis PK értékelés gyakran több megközelítés kombinálását igényli.
Az állatmodellek nélkülözhetetlenek a preklinikai pulmonalis PK vizsgálatokhoz, de transzlációs értékük fajonként változik. A rágcsálók hasznosak a korai szűréshez, a mechanikai kutatásokhoz és a készítményfejlesztéshez, de a légutak szerkezetében, a légzési gyakoriságban és a lerakódási mintákban mutatkozó különbségek korlátozzák a közvetlen transzlációt az emberre. Tengerimalacok, hörcsögök, kutyák és nyulak támogathatják a légúti reaktivitást, a gyulladást, a tüdőfunkciót vagy az inhalációs toxikológiai vizsgálatokat, de a legfontosabb anatómiai és fiziológiai jellemzőikben továbbra is különböznek az emberektől. A nem-humán főemlősök, például a cynomolgus és a rhesus makákók biztosítják a legnagyobb transzlációs relevanciát, mivel tüdő anatómiája, légutak elágazása, légzési fiziológiája, mukociliáris kiürülése és immunválaszuk közelebb állnak az emberhez. Bár az NHP-vizsgálatok költségesek, és speciális etikai és működési ellenőrzéseket igényelnek, különösen értékesek a komplex inhalációs készítmények, a hosszú távú szállítási vizsgálatok, az inhalációs toxikológia, a tüdőszövet-visszatartás, a helyi hatékonyság és a toxicitás értékelése esetén.
Az inhalációs gyógyszerek sikeres klinikai transzlációjához szükség van az állatmodellekből, különösen az NHP-kből származó pulmonális farmakokinetikai adatok integrálására a PK/PD összefüggésekkel, toxicitási végpontokkal, PBPK-modellezéssel és korlátozott klinikai mintavétellel vagy képalkotással, ha lehetséges. Mivel az emberi tüdő gyógyszerkoncentrációinak közvetlen mérése technikailag és etikailag nehéz, az olyan eszközök, mint a PET vagy SPECT képalkotás, a BALF vagy a köpet mintavétele, valamint a fiziológiai alapú modellezés segíthet áthidalni a preklinikai és klinikai adatokat. A jövőbeni inhalációs gyógyszerfejlesztésnek meg kell határoznia a standardizált pulmonális PK végpontokat, például a tüdőszövet AUC-ját, a BALF-koncentrációkat és a tüdő tartózkodási idejét; a nem invazív és kvantitatív tüdőexpozíciós technológiák fejlesztése; optimalizálja a készítményt és az eszközfejlesztést releváns nagyállatmodellek segítségével; és közvetlenül kapcsolja össze a pulmonális expozíciót a hatékonysággal és a toxicitási eredményekkel. Összességében az inhalációs gyógyszerek fejlesztése a szisztémás expozíción{4}}alapú paradigmától a pulmonális lokális expozíció-alapú rendszer felé tolódik el.
