Spontán én{0}}Károsító viselkedés Rhesus makákóknál: Translációs NHP-modell a neuropszichiátriai gyógyszerfejlesztéshez

A nem-öngyilkos ön-sérülés (NSSI) egy összetett neuropszichiátriai fenotípus, amely érzelmi szabályozási zavarokat, megváltozott szenzoros feldolgozást, impulzivitást és szociális diszfunkciót foglal magában. A meglévő rágcsálómodellek gyakran a gyógyszeres úton előidézett önkárosító viselkedésre támaszkodnak, és előfordulhat, hogy nem reprodukálják teljesen a betegeknél megfigyelt spontán, társadalmilag beágyazott jellemzőket.

Zhang et al. a rhesus makákók spontán önkárosító viselkedését (SIB) jellemezték integrált viselkedési, neuroendokrin, metabolomikus és neuroimaging értékelések segítségével. Mert a makákók többen osztoznak93%-ban genetikai homológia az emberrelés homológ prefrontális és limbikus rendszerrel rendelkeznek, ez a modell támogathatja a transzlációs kutatásokat a neuropszichiátriai gyógyszerfejlesztésben.

A nyomozók azonosították10 spontán önkárosító-makákóegy kialakult főemlős kolónián belül. Öt állat elsősorban kézi-harapást, míg a másik öt láb-harapást mutatott be. Átlagos sebpontszámok között változott3-tól 58-ig, és egyetlen SIB-epizód tartott1.50 ± 0.22 sátlagosan.

A SIB ismétlődő klaszterekben fordult elő. HozzávetőlegesenAz agressziós események 10%-a a SIB megjelenése előtt következett be, ami azt sugallja, hogy bizonyos ön-agresszív viselkedés követheti az átirányított agressziót vagy akut izgalmat.

A tanulmány együttesen:

• 3-dimenziós mélytanulási viselkedésfelismerés
• Társadalmi interakció és emberi behatoló tesztek
• Térbeli munkamemória és fordított tanulás
• Plazma kortizol, szerotonin és oxitocin vizsgálatok
• A cerebrospinális folyadék metabolomika
• Strukturális MRI, diffúziós MRI és nyugalmi állapotú{0}}fMRI
• Alacsony-dózisú ketamin beavatkozás

A fő hatékonysági{0}}végpontok közé tartozott a spontán SIB gyakoriság, az epizód időtartama, a sebpontszám, a mozgási aktivitás, a társas interakció, a szenzoros és fájdalomreakciók, a kognitív teljesítmény, a neuroendokrin biomarkerek, a metabolomikus útvonalak, valamint az agy szerkezete és kapcsolódása.

A kontrollokhoz képest a SIB makákók alacsonyabb napi aktivitást mutattak, beleértve a szignifikánsan alacsonyabb maximális vektor- magnitúdószámot (P=0.03) és a viadalonkénti aktivitás számát (P=0.04). A reggeli SIB kifejezettebb volt, hosszabb időtartammal (P=0.011) és nagyobb gyakorisággal (P=0.027), mint délután.

Kognitív károsodást is észleltek. A SIB makákóknak több munkamenetre volt szükségük ahhoz, hogy elérjék a térbeli munkamemória kritériumát B=0 másodpercben (P=0.001). A B=3 másodpercben a teljesítmény szignifikánsan alacsonyabb volt 3, 6, 9, 12 és 15 másodperces késleltetési időknél, a megfelelőP0,034, 0,024, 0,021, 0,005 és 0,028 értékek.

A tanulmány a transzlációs idegtudomány szempontjából releváns többdimenziós fenotípust azonosított:

• Viselkedésbeli változások:csökkent mozgás, csökkent szociális interakció, károsodott védekező reakciók és abnormális feltáró viselkedés.
• Érzékszervi és kognitív változások:károsodott szenzoros funkció, csökkent fájdalomérzékenység, a térbeli munkamemória hiányosságai és lassabb reverzális tanulás.
• Neuroendokrin változások:jelentősen alacsonyabb plazma kortizolszintP = 0.003) és szerotonin (P = 0.046), az alacsonyabb oxitocinszint irányába mutat.
• Metabolikus változások: 969 metabolitészleltek, köztük30 különböző metabolit: 20 le-szabályozottés10 fel-szabályozott. A dopaminerg szinapszis aktivitása és a foszfatidil-inozitol jelátvitel le-szabályozott, míg a szénhidrát emésztési útvonalak fel-szabályozottak.
• Az agy szerkezeti változásai:megnagyobbodott amygdala (P = 0.002), megnagyobbodott középagy (P = 0.002), megnagyobbodott kamrák (P < 0,001), és csökkentette a teljes-agy szürkeállomány térfogatát (P = 0.010). Az elülső-lebeny szürkeállománya csökkent (P = 0.017).
• Csatlakozási változások:a strukturális kapcsolat erősebb volt a parietális és az occipitalis lebeny között (P = 0.001) valamint a homloklebeny és a kéreg alatti struktúrák között (P = 0.005). Nyugalom{1}}állapotban a funkcionális kapcsolat magasabb volt a frontális és a parietális lebeny között (javítatlan P=0.005).
• Farmakológiai eredmény:címen beadott ketamin1,0 mg/kg, hetente kétszer a3,5 hét, nem javította a sebpontszámokat, a viselkedést, a testsúlyt, a kortizolt, a szerotonint vagy az oxitocint.

A tanulmány értékes fordítási keretet biztosít, de számos korlátot figyelembe kell venni. A SIB kohorsz kicsi volt, néhány viselkedési és neuroimaging összehasonlítással csak3 db SIB makákóés3 kontroll makákó. A biológiai ritmus megfigyelése csak tartott3 egymást követő napon, és az új környezetbe való átvitel befolyásolhatta a viselkedést. Ezenkívül az állatmodellek nem képesek reprodukálni az emberi NSSI-hez kapcsolódó szubjektív szándékot.

A gyógyszerfejlesztés szempontjából ezek a korlátok hangsúlyozzák a szabványos fenotípus-meghatározás, a longitudinális monitorozás és az előre meghatározott hatékonysági kritériumok szükségességét. A Prisys Biotechnél az NHP-vizsgálatok az alábbiakkal erősíthetők:

• Kvantitatív viselkedési fenotipizálás, beleértve az automatikus videoelemzést, a tevékenység megfigyelését, a közösségi interakciók pontozását, valamint a SIB gyakoriságának, időtartamának és súlyosságának longitudinális értékelését.
• Integrált transzlációs végpontok, amely egyesíti a klinikai patológiát, a neuroendokrin biomarkereket, a farmakokinetikát, a farmakodinamikát, az MRI{0}}alapú képalkotást és a szöveti vagy biofluid biomarker elemzést egy ellenőrzött vizsgálati tervben.

Ezek a képességek segíthetnek a szponzoroknak abban, hogy megkülönböztessék a spontán viselkedésbeli változékonyságot a kezeléssel kapcsolatos hatásoktól, és javítsák aNHP hatékonyságaadat.

Ez a munka bemutatja, hogy a rhesus makákók spontán SIB-je fenotípus-alapú NHP-modellként szolgálhat az érzelmi szabályozást, az impulzivitást, az érzékszervi feldolgozást, a megismerést és a kortikolimbikus áramkört célzó terápiák értékeléséhez.

Gyógyszerészeti programok esetében a modell különösen hasznos lehet, ha a végpontokat a hatásmechanizmus szerint választják ki. A szerotonerg-tengelyű beavatkozáshoz kortizol- és szerotoninprofilra lehet szükség, míg a végrehajtói kontrollt megcélzó központi idegrendszeri terápia előnyös lehet a térbeli munkamemória, a reverzális tanulás, a strukturális MRI és a nyugalmi állapot kapcsolódási végpontjaiból.

Az alacsony-dózisú ketamin hatékonyságának hiánya egy fontos transzlációs elvet is szemléltet: előfordulhat, hogy egy meghatározott betegpopulációban klinikai aktivitással rendelkező gyógyszer nem vált ki ugyanazt a választ egy olyan NHP csoportban, amelyből hiányzik a betegséghez kapcsolódó fenotípus. Ezért elengedhetetlen a gondos alany kiválasztása, a kiindulási rétegezés, az út- és dózisoptimalizálás, valamint a longitudinális farmakodinámiás monitorozás.

Összességében a spontán SIB makákókat inkább specifikus transzlációs endofenotípusok modelljének kell tekinteni, nem pedig az emberi NSSI teljes reprodukciójának. A szigorú viselkedési kvantifikációval és a multimodális biomarker elemzéssel kombinálva a modell támogathatja a mechanizmuson{1}} alapuló szűrést és a preklinikai bizonyítást-a-koncepció tanulmányait.

Zhang Y-L, Qiao Y-C, Ji Y-C és mások.Tanulmány a spontán én{0}}károsító viselkedésről és a neuroimagingről Rhesus makákókban. doi: 10.34133/research.0782

A vizsgálat megtervezésének, a biomarker stratégiának és a transzlációs hatékonyság értékelésének megvitatásához vegye fel a kapcsolatot a Prisys Biotech céggel testreszabottNHP neuropszichiátriai gyógyszerek hatékonyságának értékelése és integrált viselkedési-neuroimaging szolgáltatások.

Forduljon a Prisys Biotechhez