Október 29-én van a Stroke Világnapja, amely évente alkalom arra, hogy felhívjuk a figyelmet a stroke-ra, valamint a hatékonyabb megelőzési és kezelési stratégiák szükségességére.
A stroke a halálozások és a hosszú távú rokkantság{0}} egyik fő oka világszerte. Széles körben ischaemiás és hemorrhagiás stroke-ra osztják, az esetek többségét ischaemiás stroke teszi ki. Ischaemiás stroke akkor fordul elő, amikor az agyi véráramlás megszakad, ami sejtes és molekuláris események sorozatát eredményezi, amelyek idegi sérüléseket és agyszöveti károsodást okozhatnak.
Az ischaemiás stroke kórélettana és kezelése
Az ischaemiás stroke a neurovaszkuláris egységen (NVU) belül patológiás válaszok összetett sorozatát váltja ki, beleértve az excitotoxicitást, az oxidatív és nitrozatív stresszt, a gyulladást és a neuronális sejthalált. Az NVU neuronokból, gliasejtekből, vaszkuláris sejtekből, például endoteliális sejtekből, pericitákból és simaizomsejtekből, valamint a környező extracelluláris mátrixból és alapmembránból áll. Ezek az összetevők kölcsönhatásban szabályozzák az agyi véráramlást, a tápanyagcserét, a metabolikus hulladék eltávolítását és az agy homeosztázisának fenntartását.
Az agyi ischaemiát követően a sérülés mértéke az érintett szövetenként változik. Az ischaemiás mag súlyosan károsodott szövetet tartalmaz, amely korlátozott gyógyulási lehetőséggel rendelkezik, míg a környező területek funkcionálisan károsodhatnak, de életképesek maradhatnak egy ideig. Ezt a potenciálisan megmenthető régiót általában ischaemiás penumbra-nak nevezik. A penumbra megőrzése vagy helyreállítása ezért az akut ischaemiás stroke kezelésének fő célja.
A jelenlegi kezelési stratégiák elsősorban az agyi véráramlás reperfúzióval történő helyreállítására összpontosítanak. A betegtől és a klinikai körülménytől függően ezek a megközelítések magukban foglalhatják az intravénás trombolízist és az endovaszkuláris thrombectomiát. Szintén fontos a vérnyomás, a vércukorszint, a testhőmérséklet és más élettani paraméterek támogató kezelése.
Ezzel párhuzamosan a neuroprotekció továbbra is aktív kutatási terület marad. A neuroprotektív stratégiák célja a sejtkárosodás csökkentése az ischaemiás kaszkádban részt vevő útvonalak modulálásával és potenciálisan javítva a funkcionális helyreállítást.
Farmakológiai megközelítések
A rekombináns szöveti plazminogén aktivátor (rtPA) egy bevált trombolitikus terápia az akut ischaemiás stroke-ban szenvedő betegek számára. Elősegíti a plazminogén plazminná történő átalakulását, elősegítve a fibrin lebomlását és a trombus oldódását.
Más farmakológiai megközelítéseket is vizsgáltak az ischaemiás sérülés csökkentésére és a neurológiai kimenetel javítására. Az edaravone például antioxidáns és szabad-gyök-fogó tulajdonságokkal rendelkezik, és egyes országokban ischaemiás stroke kezelésére alkalmazzák. A Dl-3-n-butil-ftalidot (NBP) mint többcélú neuroprotektív szert is vizsgálták, és Kínában ischaemiás stroke kezelésére is jóváhagyták.
Az új stroke-terápiák fejlesztése továbbra is kihívást jelent, különösen azért, mert a preklinikai modellek ígéretes eredményei nem mindig váltak klinikai hatékonysággá.
Kihívások az ischaemiás stroke állatmodellekben
Az állatmodellek a preklinikai stroke-kutatás fontos elemei, lehetővé téve a kutatók számára a betegségmechanizmusok tanulmányozását és a lehetséges terápiák értékelését. A kísérleti modellekből a klinikai stroke-ba való átültetés azonban továbbra is nehéz.
Az egyik hozzájáruló tényező az, hogy a hagyományos kis{0}}állatmodellek nem feltétlenül reprodukálják teljes mértékben az emberi agyvérzés anatómiai, érrendszeri, metabolikus és viselkedési összetettségét. Ezenkívül a kísérleti tervben és a hatékonysági végpontokban lévő különbségek megnehezíthetik a preklinikai eredmények és a klinikai eredmények közvetlen összehasonlítását.
A nagytestű állatok, különösen a főemlősök (NHP) kiegészítő információkat nyújthatnak, mivel hasonlóak az emberhez az agy anatómiájában, az agyi érrendszerben, az agy anyagcseréjében és a magasabb -rendű neurológiai működésben. Érzékszervi, motoros és viselkedési képességeik lehetővé teszik a neurológiai hiányosságok és a funkcionális helyreállítás értékelését is olyan végpontok segítségével, amelyek szorosabban kapcsolódnak a klinikai értékeléshez.
Ezek a jellemzők az NHP-ket értékes modellekké teszik a kiválasztott stroke-kutatási kérdésekben, különösen akkor, ha az anatómiai és funkcionális fordítás fontos szempont.
Prisys NHP iszkémiás stroke modell
A Prisys Biotechnologies létrejöttaz ischaemiás stroke makákó modelljeközépső agyi arteria elzáródás (MCAO) alapján. A modellt úgy tervezték, hogy reprodukálja az agyi ischaemia fő jellemzőit, és lehetővé tegye mind a kóros sérülések, mind a funkcionális kimenetelek értékelését.
A modell tartalmazhat képalkotó és laboratóriumi értékeléseket az ischaemia és reperfúzió jellemzésére, valamint neurológiai és viselkedési értékeléseket. Ezek az értékelések felhasználhatók az agyi perfúzió, az agysérülés és a neurológiai funkciók időbeli változásainak nyomon követésére.
Az NHP-modellt kvantitatív képalkotással és funkcionális értékelésekkel kombinálva a modell platformot biztosít a potenciális stroke-terápiák értékeléséhez, valamint az agyi ischaemia, a szövetsérülés és a neurológiai felépülés közötti összefüggések vizsgálatához.
Képalkotási és funkcionális végpontok integrálása
A preklinikai stroke-kutatás egyik fő szempontja, hogy miként értékeljük a terápiás hatásokat a klinikai eredmények szempontjából releváns módon. A képalkotó vizsgálat kvantitatív információt nyújthat az agyi perfúzióról, a léziók kialakulásáról és a szerkezeti változásokról, míg a neurológiai és viselkedési értékelések kiegészítő információkat nyújtanak a funkcionális következményekről.
Ezeknek a végpontoknak a longitudinális NHP-vizsgálatokba történő integrálása segíthet az agyi véráramlás, a szövetkárosodás, a neurológiai hiányosságok és a felépülés közötti kapcsolat jellemzésében. Ez a megközelítés a terápiás hatékonyság átfogóbb értékelését is nyújthatja, mint egyetlen végpontra támaszkodni.
Következtetés
Az ischaemiás stroke egy összetett betegség, amely az agyi véráramlás, az érbiológia, a neuronális sérülések, a gyulladás és a szisztémás tényezők kölcsönhatásait foglalja magában. Az emberi agyvérzés összetettsége jelentős kihívások elé állítja a preklinikai gyógyszerfejlesztést és a klinikai fordítást.
A megfelelő állatmodellek ezért fontos részét képezik a stroke-kutatásnak. A kis{1}}állatmodellek továbbra is nélkülözhetetlenek a mechanikai és korai{2}}stádiumú vizsgálatokhoz, míg az NHP-modellek kiegészítő információkat nyújthatnak, ha az emberi-agyi anatómia, a neurológiai funkció, a képalkotási jellemzők és a viselkedési végpontok különösen fontosak.
Prisys BiotechnologiesNHP MCAO modellkombinálja az ischaemiás stroke modellezést képalkotással, laboratóriumi kiértékeléssel és neurológiai értékeléssel. E megközelítések integrálásával az NHP-kutatás további transzlációs bizonyítékokkal szolgálhat az új stroke-terápiák értékeléséhez, és segíthet áthidalni a kísérleti hatékonysági vizsgálatok és a klinikai fejlesztés közötti szakadékot.
