Elgondolkozott már azon, hogy a biológiai gyógyszerek, például az antitestek, vakcinák és génterápiák hogyan hatnak az embriók és magzatok fejlődésére? A kémiai gyógyszerekkel ellentétben a biológiai gyógyszereknek nem kell állatkísérleteket végezniük a szaporodási képességük teszteléséretoxicitás , ami a reproduktív rendszer és az utódok esetleges károsodását jelenti. Ehelyett használhatják a WOE-elemzés nevű módszert, hogy értékeljék e gyógyszerek terhesség alatti használatának kockázatait és előnyeit.
A WOE-elemzés egy módja annak, hogy mérlegeljük a különböző forrásokból származó bizonyítékokat, például a gyógyszer hatásmechanizmusát, a farmakokinetikai tulajdonságait, a genetikailag módosított állatokból származó adatokat, az emberi génexpressziót és a hasonló gyógyszerek hatásait. A WOE-elemzés célja az emberi kockázatok azonosítása az összes rendelkezésre álló adat és információ alapján, valamint a fejlődési toxicitásra irányuló állatkísérletek elkerülése vagy csökkentése a 3R elv alapján, amely a helyettesítést, a csökkentést és a finomítást jelenti.
A WOE elemzés során figyelembe vett fő tényezők a következők:
- A gyógyszer szisztémás expozícióval rendelkezik-e, és átjut-e a placenta gáton, hogy elérje a magzatot. Ez befolyásolhatja a fejlődési toxicitás valószínűségét és súlyosságát.
- Milyen biológiai hatásai vannak annak a célpontnak, amelyre a gyógyszer hat. Egyes célpontok részt vesznek az embrionális fejlődésben, a placenta szabályozásában, az anyai toleranciában vagy a méh fiziológiájában, és a gyógyszer befolyásolhatja őket.
- Milyen hatásai vannak azoknak a hasonló gyógyszereknek, amelyek ugyanazon a jelátviteli útvonalon hatnak? Ez támpontokat adhat a gyógyszer lehetséges kockázataihoz.
- Létezik-e megfelelő farmakológiai tesztrendszer a gyógyszer értékelésére. Ez segíthet a releváns állatfaj kiválasztásában a vizsgálathoz.
- Milyen adatok vannak a genetikailag módosított állatokról és az emberi génexpresszióról? Ezek segíthetnek szimulálni a célgátlás vagy a gyógyszer általi túlzott expresszió forgatókönyvét, valamint megfigyelni a terhesség és az embrió{2}}magzat fejlődési rendellenességeit.
- Van-e alternatív molekula, amely helyettesítheti a gyógyszert. Ez segíthet elkerülni a nem-releváns állatfajok használatát, vagy csökkenteni az állatok számát.
A WOE elemzése alapján döntési fa rajzolható ki annak meghatározására, hogy kell-e reprodukciós toxicitási vizsgálatokat végezni biológiai gyógyszerekre vonatkozóan. Az első lépés a különböző forrásokból származó információk összegyűjtése. A következő lépés az embrió-magzat és az anya lehetséges expozíciójának mérlegelése, valamint a gyógyszer ki-célzott hatásai. Az utolsó lépés a betegpopuláció és a gyógyszer indikációinak figyelembe vétele. Ha a WOE elemzés egyértelműen jelezheti, hogy a gyógyszer okoz-e fejlődési toxicitást vagy sem, nincs szükség további állatkísérletekre. Ellenkező esetben további fejlődési toxicitási vizsgálatok javasoltak.
Már sok olyan biológiai termék van forgalomban, amelyek nem végeztek állati fejlődési toxicitási vizsgálatokat WOE-elemzés alapján.
- ADC-termékek rák indikációira:Ezek a termékek az ICH S9 hatálya alá tartoznak, amely kimondja, hogy nem szükséges fejlődési toxicitási vizsgálatokat végezni olyan gyógyszerek esetében, amelyek gyorsan osztódó sejteket céloznak meg, vagy amelyek olyan gyógyszercsoportba tartoznak, amelyekről ismert, hogy fejlődési toxicitást okoznak. Ilyen termékek például a DS-8201, a trastuzumab emtansine és a brentuximab vedotin.
- Immunellenőrzőpont-gátlók rák indikációihoz:Ezekre a termékekre az ICH S9 is vonatkozik, és egyértelmű hatásmechanizmusuk megzavarhatja az anyai -magzati immuntoleranciát, és növelheti a magzat elvesztésének kockázatát. Ilyen termékek például a nivolumab, a pembrolizumab és az ipilimumab.
- Anti-fertőző termék, amely exogén antigént céloz meg:Ez a termék nem céloz endogén antigént, és nincs off{0}}célkötődése, ezért nem jelent fejlődési toxicitási kockázatot. Ilyen termék például a bezlotoxumab, amely a Clostridium difficile B toxint célozza meg.
A WOE-elemzés hasznos eszköz a biológiai gyógyszerek reproduktív toxicitásának értékelésére, de nem könnyű elvégezni. Ehhez az adatok és információk átfogó és kritikus áttekintése, valamint az indoklás és a következtetés világos és logikus bemutatása szükséges. Ezenkívül tanácsos előzetesen kommunikálni a szabályozó hatóságokkal, különösen akkor, ha az állatkísérletektől eltekintenek. A WOE-elemzés segíthet a várandós nők és utódaik biztonságának védelmében, valamint elősegítheti a biológiai gyógyszerek etikai és tudományos fejlesztését.
