A XI-es véralvadási faktor (FXI) egy olyan enzim, amely részt vesz a vérrögképződésben, és a XIIa (FXIIa) faktor és a trombin szabályozza. Az FXI túlzott aktiválása trombózisos betegségekhez, például szívinfarktushoz, stroke-hoz és vénás trombózishoz vezethet. Ezért az FXI potenciális véralvadásgátló gyógyszercélpont, amely kis vérzési kockázat mellett képes megelőzni és kezelni a trombózist.
A közelmúltban a Nature Medicine folyóiratban megjelent tudományos közlemény egy új FXI elleni antitest, a BJTJ-1837 felfedezéséről számolt be, amely hatékonyan blokkolja az FXI aktiválását, és erős anti-koagulációt és trombózisellenes hatást fejt ki a vérzés kockázatának növelése nélkül. A cikk szerzői a pekingi TUO JIE Biopharmaceutical Co Ltd-től (BJTJ Biotech) és a Pekingi Egyetemi Harmadik Kórháztól származnak.
Ebben a cikkben a Prisys, mint professzionális szerződéses kutatási szervezet (CRO), kiváló{0}}minőségű állatkísérleti szolgáltatást nyújtott a BJTJ-1837 számára. A Prisys követte a CFDA/AAALAC irányelveket és az IACUC szabványokat, hogy biztosítsa az állatkísérletek megfelelőségét és humánusságát.Prisys a következő állatkísérleteket végezte:
Az FXI antitestek hatása aPTT-re, PT-re és TGA-ra humán plazmában. (A) A BJTJ-1837 (n=3), MAA868 (n=2), AB023 (n=2) és BAY-1213790 (n=2) hatása aPTT-re emberi plazmában. A humán plazmát különböző koncentrációjú antitestekkel vagy PBS-sel inkubáltuk 3 percig 37 fokon. A méréshez aPTT reagenseket adtunk hozzá, és meghatároztuk a véralvadás idejét. Az adatok elemzéséhez a PBS csoport aPTT-jét 100%-nak definiáltuk, és az antitestek végső koncentrációit a relatív aPTT függvényében ábrázoltuk.∗P < 0,05,∗∗P < .01, vs BJTJ-1837. (B) A BJTJ-1837 (n=2), MAA868 (n=1), AB023 (n=2) és BAY-1213790 (n=3) hatásai 50 ug/ml koncentrációban (kivéve 33 ug/mL plazma humán plazmában)17PT9AY-12 A méréshez PT-reagenseket adtunk hozzá, és meghatároztuk a véralvadás idejét. Az adatok elemzéséhez a PBS csoport PT-jét 100%-ban határoztuk meg. Az adatok átlag ± SEM. (C) A BJTJ-1837 dózisfüggő hatása a trombinképződés gátlására. A vizsgálat során a trombinképződést a szöveti faktor alacsony koncentrációja váltotta ki, és a trombinaktivitást fluorogén szubsztrát plazmához való hozzáadásával mértük. A BJTJ-1837 IC50 értéke 4,14 ug/ml volt. aPTT, aktivált parciális tromboplasztin idő; F faktor; PBS, foszfáttal pufferolt sóoldat; PT, protrombin idő; TGA, trombingenerációs vizsgálat.
Artériás vénás sönt (AV{0}}shunt) trombózismodell:Ez a modell egy arany standard modell a gyógyszerek anti-trombotikus hatásának értékelésére, mesterséges artériás vénás sönt-kör létrehozásával cynomolgus majmokban, és megfigyeli, hogy képződik-e trombus az áramkörben. A Prisys ezzel a modellel tesztelte a BJTJ-1837 különböző dózisokban kifejtett hatását az AV-shunt trombusképződésre cynomolgus majmokban, és összehasonlította a forgalomban lévő anti-alvadásgátló gyógyszerekkel. Az eredmények azt mutatták, hogy a BJTJ-1837 jelentősen csökkentheti az AV-shunt trombus tömegét, és dózisfüggő módon meghosszabbíthatja a vérzési időt. Más véralvadásgátló gyógyszerekkel összehasonlítva a BJTJ-1837 erősebb antitrombotikus hatással és alacsonyabb vérzési kockázattal rendelkezett.
A vérzési idő mérése:Ez a módszer elterjedt módszer a vérzési hajlam és a vérzéscsillapító funkció értékelésére: szabványos{0}}méretű sebet vágnak az állat farkán vagy fülén, és megfigyelik a seb vérzési idejét. A Prisys ezzel a módszerrel tesztelte a BJTJ-1837 különböző dózisokban kifejtett hatását a vérzési időre cynomolgus majmokban, és összehasonlította a forgalomban lévő anti-alvadásgátló gyógyszerekkel. Az eredmények azt mutatták, hogy a BJTJ{8}}1837 dózisfüggő módon meghosszabbította a vérzési időt, de a megnyúlás kicsi volt, és nem fordult elő súlyos vagy végzetes vérzés. Más véralvadásgátló gyógyszerekkel összehasonlítva a BJTJ-1837 jobb biztonsággal és irányíthatósággal rendelkezett.
A BJTJ-1837 hatékonyságát és biztonságosságát cynomolgus majmokon végzett szubakut toxicitási vizsgálatban bizonyította. Két majom (az 1,5 mg/kg és 3 mg/kg csoportból 1 hónapos mosási periódus után) kétszer kapott 30 mg/kg-ot az 1. és a 14. napon. Az aPTT-t (A) és PT-t (B) különböző időpontokban mértük. A vérmintákat trinátrium-citrátot tartalmazó vákuum vérvételi csővel gyűjtöttük az antitest adagolása után jelzett időpontokban. A mintákat 1500 g-vel centrifugáltuk 15 percig szobahőmérsékleten, és plazmát gyűjtöttünk a vizsgálatokhoz. Az adatok elemzéséhez az adagolás előtti aPTT-t vagy PT-t 100%-ban határoztuk meg. Az értékek átlag ± SEM.∗P < 0,05 vs kontroll. aPTT, aktivált parciális tromboplasztin idő; ns, nem szignifikáns; PT, protrombin idő
Szövettani elemzés:Ez a módszer a gyógyszerek lehetséges toxicitásának és károsodásának értékelésére az állati szerveken és szöveteken, az állati tetemek kimetszésével, különböző szervek és szövetek eltávolításával, metszetek készítésével, valamint mikroszkópos megfigyeléssel és festéssel. A Prisys ezzel a módszerrel kórszövettani elemzést végzett BJTJ-1837 kezelési csoporton és cynomolgus majmok kontrollcsoportján, és összehasonlította a forgalomban lévő anti-alvadásgátló gyógyszerekkel. Az eredmények azt mutatták, hogy a BJTJ-1837 nem okozott semmilyen nyilvánvaló rendellenességet vagy károsodást egyetlen szervben vagy szövetben sem. Más véralvadásgátló gyógyszerekkel összehasonlítva a BJTJ-1837 alacsonyabb toxicitást és mellékhatásokat mutatott.
Összefoglalva,A Prisys kiváló-minőségű állatkísérleti szolgáltatást nyújtott a BJTJ-1837 számára, amely megbízható adatokkal és bizonyítékokkal szolgált az anti-alvadási és trombózisellenes hatások értékeléséhez.A Prisys gazdag tapasztalattal és professzionális csapattal rendelkezik az állatkísérletek terén, amely hatékony, jó{0}}minőségű és költséghatékony-állatkísérleti szolgáltatást tud nyújtani az ügyfelek számára. A Prisys várakozással tekint az együttműködés elé több biogyógyszeripari céggel, hogy közösen támogassák új gyógyszerek kutatását, fejlesztését és marketingjét.
BJTJ-1837, egy új FXI-aktiválást blokkoló antitest,https://doi.org/10.1016/j.rpth.2023.100067
