A 2011-ben alapított Prisys Biotech CRO szakosodotta nem-főemlősök (NHP) betegségeinek modellezése. Átfogó megoldásokat kínálunkfarmakológiai és hatásossági vizsgálatok, biztonsági értékelések, biomarker-kutatás és mechanizmus-koncepció validálása. Egyedülálló állatmodelleink, köztük az NHP-k, kísérleti kutyák felhasználásával robusztus és prediktív eredményeket biztosítunk, amelyek jelentősen növelik az orvosbiológiai kutatás transzlációs potenciálját, csökkentve a klinikai alkalmazás kudarcainak kockázatát.
A vér{0}}agy gát (BBB) az egyik fő akadály, amely megakadályozza a kábítószerek bejutását a szervezetbeközponti idegrendszer (CNS)a perifériáról. Az elsősorban agyi kapillárisokból álló BBB szabályozza az ionegyensúlyt és a tápanyagszállítást, miközben gátat képez az exogén káros anyagokkal szemben. Ezeket a kapillárisokat agyi mikrovaszkuláris endotélsejtek alkotják, periciták és 30{3}}40 nm vastag bazális lamina veszi körül, és a neuronok közelében asztrocita véglábak borítják.
Bár a BBB számos transzporter fehérjét és receptort expresszál, ezeket az útvonalakat elsősorban tápanyagszállításra tervezték. A vízben-oldható anyagok a paracelluláris utakon keresztül juthatnak be, míg a lipid-oldható anyagok passzívan diffundálhatnak, vagy transzportfehérjék révén aktívan szállíthatók. A BBB-n való átlépés egyik jelentős módja a receptor-közvetített transzcitózis (RMT), amelynek során endogén anyagok, például vas/transzferrin, inzulin és lipoproteinek jutnak be az agyba. A legtöbb kis molekula és szinte minden nagy molekula azonban jellemzően nehezen jut át a BBB-n a szoros csomópontok és az ABC transzporter fehérjék miatt.
Transzferrin receptor (TfR)
A transzferrin receptornak két altípusa van: TfR1 és TfR2. A TfR1 szelektíven erősen expresszálódik az agy kapilláris endothel sejtjeiben, és elősegíti a transzferrin (Tf) endocitózisát és transzcitózisát. A CD71 néven ismert TfR1 egy II. típusú transzmembrán glikoprotein, amelyet két 90 kDa-os alegység alkot, amelyeket diszulfidkötések kapcsolnak össze. A TfR2 a keringő Tf-hez is kötődik, de fiziológiai szerepe a vasszint fenntartása, nem pedig a sejtek vasfelvétele. A TfR ligandumai, szállítórendszerek, például liposzómák vagy nanorészecskék, valamint receptor-{10}specifikus antitestek átjuthatnak a BBB-n ezen az úton.
Például radioaktívan jelölt EGF{0}}konjugált anti-patkány transzferrin antitesteket használtak agytumor képalkotáshoz. Az Alzheimer-kórban a TfR-t és a BACE1-et (-szekretáz-1) célzó bispecifikus antitestekkel végzett vizsgálatok azt találták, hogy a TfR-hez való nagyobb affinitás több TfR bejutását és lebomlását eredményezte. Ezért az optimális TfR affinitás kulcsfontosságú az antitestek hatékony agyba juttatásához, növelve a célhely expozícióját.
Inzulinreceptor (IR)
Amellett, hogy a májban és a belekben erősen expresszálódik, az inzulinreceptor a BBB-ben is jelen van, és az inzulin agyba jutásának fő útvonalaként szolgál. Hasonlóképpen, ezen a receptoron keresztül más gyógyszerek vagy molekulák is bejuthatnak az agyba, feltéve, hogy kötődni tudnak hozzá.
Például egy inzulinreceptor antitesttel konjugált, radioaktívan jelölt A 1-40 peptid növelte az agyi peptidkoncentrációt rhesusmajmokban a nem konjugált antitestekhez képest. Ezenkívül az inzulinreceptor antitesttel konjugált agyi eredetű neurotróf faktor (BDNF) megnövekedett agyi koncentrációt mutatott rhesusmajmokban. Ez a megközelítés sikeresen juttatta el az -L-iduronidázt az agyba a mukopoliszacharidózis, egy lizoszómális tárolási rendellenesség kezelésére.
Alacsony-sűrűségű lipoprotein receptor (LDLR)
Az LDLR, egy többfunkciós fehérje, az agy kapillárisaiban expresszálódik. Az LDL vagy más ApoB100-at vagy ApoE-t tartalmazó lipoproteinek kötődhetnek az LDLR-hez, megkönnyítve a lipidek sejtfelvételét. Ez az LDL-receptor-útvonalként ismert folyamat lehetővé teszi nagy molekulák szállítását az agyi endotélsejteken keresztül.
A közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az endogén lipoproteinekbe ágyazott OAT3 mRNS-t célzó koleszterin{0}}konjugált siRNS sikeresen juttatta el az siRNS-t az egerek agyába, ami potenciális géncsendesítési megközelítést jelent az agyi betegségekben.
Alacsony-sűrűségű lipoprotein receptor-kapcsolódó fehérje 1 (LRP1)
Az LRP1, amely szerkezetében és funkciójában hasonló az LDLR-hez, ligandumokat szállít a BBB-n keresztül, beleértve az A fehérjét, a szöveti plazminogén aktivátort, az Apo-E2-t és az Apo-E3-at. Az LRP1 egy fehérje kiáramlást közvetít az agyból, így a neurodegeneratív betegségek kezelésének potenciális célpontja.
Leptin receptor (LepR)
A leptin, egy 167 aminosavból álló peptidhormon, szabályozza a testsúlyt azáltal, hogy az arcuatus magban lévő leptinreceptorokhoz kötődik, és transzcitózison keresztül átjut a BBB-n. A leptin receptorok károsodása vagy elvesztése elhízáshoz vezethet. A kutatók sikeresen juttattak rágcsálók agyába a kulcsfontosságú leptinszekvencia aminosavakkal konjugált nanorészecskéket.
Receptor for Advanced Glycation Endproducts (RAGE)
A RAGE, egy 35 kDa-os immunglobulin szupercsalád transzmembrán receptor, széles körben expresszálódik különféle sejtekben, beleértve az endothel sejteket, a simaizomsejteket és a neuronokat. A RAGE kölcsönhatásba lép az A fehérjével, közvetítve annak transzportját a BBB-n keresztül. Ellentétben az LRP1-gyel, amely elősegíti az A fehérje kiáramlását, a RAGE az A-t a perifériáról az agyba szállítja.
Scavenger receptor (SR)
A makrofágokban felfedezett SR közvetíti a módosított LDL felvételét és lebomlását. Az SR az agy mikrovaszkuláris endothel sejtjeiben expresszálódik, megkönnyítve a polianionok, például a szukcinilált fehérjék felszívódását. Az SR I és II az agy mikroereiben expresszálódik, az SR I közvetíti az E-vitamin felvételét sertésekben.
Következtetés
A BBB védi az agyat azáltal, hogy megakadályozza a káros anyagok bejutását, miközben lehetővé teszi az alapvető tápanyagok átjutását. A receptor-közvetített transzcitózis potenciális útvonalakat kínál a biológiai anyagoknak az agyba való bejutására. Releváns receptorok, például transzferrin konjugálásával vagy receptor--specifikus antitestek és peptidek kifejlesztésével a kutatók kihasználhatják ezeket az útvonalakat a gyógyszerszállításra. Míg a TfR és az IR a leginkább tanulmányozott receptorok a központi idegrendszeri gyógyszerbejuttatáshoz, más receptorok, mint például az LRP1, LRP2, LepR, RAGE és SR szintén potenciállal rendelkeznek, bár több kihívással.
Gyógyszerek fejlesztése aCNS betegségektovábbra is nehéz, és kevés áttörés történt az olyan állapotok kezelésében, mint az Alzheimer-kór és a gliómák. A receptor-közvetített transzcitózis ígéretes stratégia, és a szállítási technológiák fejlődése megnyithatja az utat a központi idegrendszeri rendellenességek új kezelési módjai előtt.
A Prisys Biotech fejlettet kínálNHP betegségmodellekvalamint átfogó szolgáltatások a nagyállat-farmakológiai és hatékonysági vizsgálatok terén, hogy támogassák kutatási és fejlesztési erőfeszítéseit. Széleskörű tapasztalatunk és innovatív modelljeink robusztus és előrejelző eredményeket biztosítanak, növelve az orvosbiológiai kutatások transzlációs potenciálját. További részletekért kérjük, látogasson el weboldalunkra.
