PBPK vs. Rekeszes modellek: Miért számít a PBPK?

A fiziológiai alapú farmakokinetikai (PBPK) modellezés a modern gyógyszerfejlesztés egyre fontosabb elemévé vált. Ennek értéke néha két egyszerű állításra redukálódik: a PBPK pontosabb, vagy a szabályozók egyre inkább elfogadják.

Egyik magyarázat sem mutatja meg teljesen, miért hasznos a PBPK.

A hagyományos kompartmentális modellek rendkívül hatékonyak a megfigyelt farmakokinetikai adatok leírására. Legfőbb korlátjuk az, hogy elsősorban adatok-vezéreltek: a paramétereket a mért koncentráció-idő profilokból becsülik meg, és a modell általában a legmegbízhatóbb az ezen adatok által képviselt fiziológiai és adagolási körülmények között.

A gyógyszerfejlesztés azonban gyakran a rendelkezésre álló klinikai adatállományon túlmutató döntéseket igényel. Hogyan kell módosítani az adagolást májkárosodásban szenvedő betegeknél? Milyen expozíció várható gyermekpopulációban? Okozhat-e klinikailag releváns gyógyszer-gyógyszer interakciót (DDI) egy együtt{1}adott gyógyszer? Hogyan változtathatja meg az étel az expozíciót?

Ezek extrapolációs kérdések. Itt a PBPK alapvetően más megközelítést kínál.

A hagyományos rekeszmodell a testet kis számú matematikai rekeszként ábrázolja. Az olyan paramétereket, mint a clearance (CL), az eloszlási térfogat (Vd), az abszorpciós sebességi állandó (Ka) és az eliminációs sebességi állandó (ke), a farmakokinetikai megfigyelések alapján becsülik meg.

Ez a megközelítés viszonylag gyors, statisztikailag követhető, és jól bevált a PK profilok leírására. Továbbra is a klinikai farmakokinetikai elemzés alapvető eszköze.

A korlátja nem a rossz illeszkedés. Valójában egy kompartmentális modell nagyon jól leírhatja a megfigyelt koncentráció-idő adatokat. A probléma akkor merül fel, ha a modellt olyan kérdések megválaszolására használják, amelyek kívül esnek azon feltételeken, amelyek alapján a paramétereit becsülték.

Például, ha egy gyógyszer egészséges önkénteseknél 1000 ng·h/ml AUC-t, májkárosodásban szenvedő betegeknél 2500 ng·h/ml-es AUC-t produkál, egy kompartmentális modell leírhatja a megfigyelt különbséget. Ez azonban nem nyújt mechanisztikus alapot a változás előrejelzésére a klinikai vizsgálat elvégzése előtt.

A PBPK modellezés más megközelítést alkalmaz. A modell felépítése fiziológiai és anatómiai jellemzőkre épül, míggyógyszer-specifikus paraméterekolyan forrásokból származnak, mint in vitro kísérletek, szakirodalom és fiziológiai adatbázisok. A klinikai farmakokinetikai adatokat ezután elsősorban a modell ellenőrzésére használják, nem pedig egyszerűen az összes modellparaméter becslésére.

Az alapvető különbségtétel tehát a következőképpen foglalható össze:

A kulcspont az, hogy a PBPK-t nem szabad egyszerűen a koncentráció-idő görbe illesztésének bonyolultabb módjának tekinteni. Fő értéke a gyógyszertulajdonságok és a fiziológiai folyamatok összekapcsolásának képessége, és ennek a keretnek a segítségével olyan állapotok feltárására, amelyekre a közvetlen klinikai adatok korlátozottak lehetnek.

A PBPK legerősebb alkalmazása a fiziológiás, patológiás és kezelési feltételek közötti extrapoláció.

A mechanikus PBPK modell magában foglalhatja a máj véráramlásában, az enzimek bőségében, a testtömegben, az életkorban, a szervfunkciókban és más fiziológiai változókban bekövetkező változásokat. Ez lehetővé teszi olyan forgatókönyvek szimulálását, mint a máj- vagy vesekárosodás, a gyermekpopulációk, az elhízás és a farmakogenetikai különbségek.

A PBPK alternatív adagolási feltételek értékelésére is használható. Például egy hitelesített modell támogathatja az extrapolációt az egyszeri-dózisról a többszörös-adagosra, vagy az egyik készítményről vagy felszabadulási profilról a másikra.

A kábítószer-gyógyszer kölcsönhatás értékelése egy másik fontos alkalmazás. A gyógyszertől és a mechanizmustól függően a PBPK modellek tartalmazhatnak CYP-közvetített metabolizmust, transzporter hatásokat, például P-glikoproteint (P-gp) és OATP-t, valamint enzim- vagy transzporter gátlást és indukciót.

Ez a mechanisztikus struktúra különösen értékes, ha a kérdés nem csupán arra vonatkozik, hogy mi történt egy klinikai vizsgálat során, hanem arra, hogy miért történt, és mi történhet más fiziológiai vagy kezelési körülmények között.

A PBPK szabályozó szerepe jelentősen fejlődött az elmúlt évtizedben.

Az FDA 2018-as PBPK-elemzési útmutatója elvárásokat támaszt a modellformátummal, a tartalommal és az ellenőrzéssel kapcsolatban, különösen a DDI-alkalmazások esetében. Az FDA ezt követően kiterjesztette a PBPK vizsgálatát a biofarmáciai alkalmazásokra is, beleértve az élelmiszer-hatásokat, a készítmény megváltoztatását és bizonyos biológiai lemondással kapcsolatos kérdéseket. Az ICH M12 tovább építette a PBPK-megközelítéseket a gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatok szélesebb keretébe.

A cikkhez áttekintett forrásanyag szerint a PBPK-t kulcsfontosságú bizonyítékként használták a 2020 és 2024 között felülvizsgált 245 új gyógyszer- vagy biológiai engedélykérelem közül 65-ben, ahol a DDI a domináns alkalmazási terület. Egyéb alkalmazások közé tartozott a szervi károsodás, a gyógyszer-gén kölcsönhatás, a gyermekkori fejlődés, a táplálékhatások és a felszívódással kapcsolatos kérdések.

A hatósági elfogadás azonban nem értelmezhető a klinikai vizsgálatok automatikus felváltásaként. A tervezett hatósági felhasználás határozza meg a modell minősítésének és ellenőrzésének szükséges szintjét.

A PBPK-modell minőségi mechanikai támogatást nyújthat anélkül, hogy elegendő lenne a mennyiségi biológiai lemondás igazolására. A klinikai vizsgálat alóli mentességeket tartalmazó alkalmazások esetében a modellt megfelelően validálni kell a konkrét tervezett felhasználásra és az értékelendő körülményekre.

Ez a megkülönböztetés fontos a PBPK-stratégia kidolgozásakor: a modellt egy világosan meghatározott szabályozási vagy fejlesztési kérdés köré kell megtervezni, nem pedig általános célú, konkrét döntési kontextus nélküli-modellként.

A venetoclax fejlődéstörténete hasznos példa arra, hogy a PBPK modellezés olyan információkat tud nyújtani, amelyeket a hagyományos PK modellezés nem tud.

A Venetoclax egy BCL-2-inhibitor, alacsony oldhatósággal és permeabilitással, valamint kifejezett táplálkozási hatással. A magas-zsírtartalmú étellel történő beadás többszörösére növelheti az expozíciót. A hagyományos kompartmentális PK analízis képes jellemezni az AUC megfigyelt változását, de nem tudja megmagyarázni a mögöttes abszorpciós mechanizmusokat, és nem tudja megjósolni, hogy a készítményben bekövetkezett változások hogyan befolyásolhatják az élelmiszer hatását.

A GastroPlus ACAT abszorpciós modellt használó mechanikus PBPK megközelítés olyan információkat tartalmazott, mint az oldódás, a logP, a pKa és az epével kapcsolatos fiziológiai tényezők. A modell képes volt reprodukálni a táplálékhatás nagyságát, és feltárni a formulációval és a felszívódási feltételekkel kapcsolatos különbségeket.

Ennek a példának nem az a jelentősége, hogy a PBPK jobban illeszkedett a meglévő adatokhoz. Inkább a mechanikus modell keretet nyújtott annak megértéséhez, hogy az olyan élettani tényezők, mint az epeszekréció és a gyomorürülés hogyan befolyásolhatják a gyógyszer felszívódását és expozícióját. A későbbi munka kiterjesztette ezt a fajta megközelítést az élelmiszer-hatások preklinikai előrejelzésére, bemutatva, hogy a PBPK miként képes előremozdítani bizonyos fejlesztési kérdéseket a gyógyszerfejlesztési folyamatban.

A PBPK-modell értéke nagymértékben függ attól, hogy hogyan épül fel és hogyan ellenőrizték.

Gyakori hiba, hogy a PBPK-t haladóként kezelikrekeszes modellés a legfontosabb mechanikai paramétereket közvetlenül a klinikai farmakokinetikai adatokból becsülik meg. Például az olyan paramétereket, mint a belső clearance (CLint), a Km vagy a kötetlen frakció (fu) független mechanikai információkkal kell alátámasztani, nem pedig egyszerűen módosítani kell a klinikai adatkészlet illesztéséig.

Ha a paraméterek hatékonyan ugyanazokból a klinikai adatokból származnak, amelyeket a modell ezt követően az előrejelzésre használ, akkor a modellnek korlátozott értéke lehet az extrapoláció szempontjából. Ahogy a forráscikk hangsúlyozza, a PBPK-modellnek meg kell őriznie mechanikai alapját, nem pedig egyszerűen fiziológiai struktúrát helyezni empirikusan illesztett paraméterek köré.

Az élelmiszer{0}}hatás modellezése egy másik lehetséges hibaforrást is szemléltet. A táplálékhatások nem feltétlenül magyarázhatók a gyomor pH-jának egyetlen változásával. A gyomorürülés, az epesavszekréció, a bélrendszeri transzport, a CYP3A4 vagy a P-gp aktivitása és a nyirokrendszeri felszívódás egyaránt hozzájárulhat a vegyülettől függően. Egy olyan modell, amely kizárja a releváns mechanizmusokat, reprodukálhat egy adatkészletet, miközben nem képes előre jelezni egy másik fiziológiai állapotot.

Emiatt a PBPK fejlesztését azzal a kérdéssel kell kezdeni, amelyre a modelltől várják a választ. A szükséges paramétereket, feltételezéseket, ellenőrző adatkészleteket és a modell összetettségét a tervezett felhasználásnak kell meghatároznia.

A PBPK akkor a legértékesebb, ha olyan konkrét fejlesztési döntést hoz, amelyre önmagában a meglévő klinikai adatok nem adnak megfelelő választ.

Egy program esetében a prioritás a DDI előrejelzés lehet. Másrészt ez lehet májkárosodás, gyermekgyógyászati ​​extrapoláció, táplálékhatás, készítményfejlesztés vagy hatósági előterjesztés támogatása.

Egy meghatározott kérdés köré tervezett modell a fejlesztési és érvényesítési erőfeszítéseit a legfontosabb mechanizmusokra összpontosíthatja. Ezzel szemben egy szükségtelenül átfogó modell felépítésének megkísérlése növelheti a bonyolultságot anélkül, hogy javítaná annak hasznosságát a tényleges fejlesztési döntés szempontjából.

Ez az oka annak is, hogy a PBPK és a hagyományos kompartmentális PK modelleket nem szabad egymással versengő módszertanként tekinteni. Különböző kérdésekre válaszolnak, és kiegészíthetik egymást ugyanazon a fejlesztési programon belül.

A kompartmentális modellek továbbra is rendkívül hatékonyak a megfigyelt PK leírására és az expozícióval kapcsolatos -paraméterek becslésére. A PBPK kiterjeszti az elemzést azáltal, hogy mechanikus keretet biztosít az extrapolációhoz az eredeti adatkészleten túl.

A PBPK modellezés is fejlődik az új kísérleti és számítási megközelítések mellett. A forrásanyag rávilágít a növekvő érdeklődésre a gyógyszertulajdonságok gépi-tanulással-segített becslése, valamint az organoidok és mikrofiziológiai rendszerek (MPS) használata iránt, hogy élettanilag relevánsabb in vitro inputokat hozzanak létre.

Ezek a fejlesztések javíthatják a modellparaméterek minőségét és elérhetőségét, de nem változtatják meg a PBPK központi elvét: a modellnek mechanikailag indokoltnak, megfelelően igazoltnak és egy egyértelműen meghatározott fejlesztési kérdéshez kell kapcsolódnia.

A gyógyszerfejlesztők számára tehát nem az a gyakorlati kérdés, hogy a PBPK kifinomultabb-e, mint egy kompartmentális modell. A hasznosabb kérdés az, hogy egy mechanisztikus modell tud-e megbízható választ adni olyan döntésre, amelyet a rendelkezésre álló adatok felhasználásával nem lehet megfelelően kezelni.

Itt van a PBPK legnagyobb értékemodern DMPKés modell{0}}informált gyógyszerfejlesztést.

Forduljon a Prisys Biotechhez