►mRNS{0}}alapú terápiák: jelen
A COVID-19 világjárvány kezdete óta az mRNS vakcinák sikeresen felváltották a hagyományos vakcinákat, és forradalmian új gyógyszerré váltak. Az egészségbiztosítási és a K+F-kiadások általános növekedése miatt az mRNS-alapú vakcinák fejlesztése felgyorsult. Az első mRNS vakcina, amely vészhelyzeti felhasználási engedélyt (EUA) kapott, a Pfizer/BioNTech által kifejlesztett Comirnaty volt (2020. december) és a Moderna által kifejlesztett Spikevax (2020. december). Ezt követően egymás után jelentek meg a helyi sürgősségi felhasználási jogokat megszerző mRNS-oltások. Az indiai Gennova Biopharmaceuticals GEMCOVAC-19-ét sürgősségi használatra engedélyezték Indiában (2022. június), a kínai Watson Biotechnology AWcornáját Indonéziában (2022. október), a Sway Biotechnology COVID-19 mRNS-oltóanyagát pedig sürgősségi használatra engedélyezték Laoszban (2022. december 22.). Nemcsak a koronavírus-fertőzés, hanem a HIV-fertőzés elleni küzdelem terén is megindult a kutatás (NIH News, 2022. március 14.). A légúti syncytial vírus (RSV) okozta légúti betegség megelőzésére irányuló III. fázisú klinikai vizsgálat azt is kimutatta, hogy az mRNS technológiával kifejlesztett vakcina biztonságos és klinikai hatékonysága jó (Moderna News, 2023. január 17.).
A különböző érdekelt felek növekvő érdeklődésének és a klinikai vizsgálatok népszerűsítésének köszönhetően az RNS{0}}alapú terápiák és vakcinák piaca 2035 előtt várhatóan tovább fog növekedni az RNS molekuláris biológiájának fejlődése és az áttörést jelentő gyógyszerjelöltek kilátása miatt. Jelenleg több mint 35 vállalat vesz részt több mint 195 mRNS{5}}alapú terápiában vagy vakcinában, amelyek a különböző betegségek klinikai fejlesztésének különböző szakaszaiban vannak. Várható, hogy a következő évtizedben néhány RNS{7}}alapú terápia klinikailag továbbra is megjelenik, és kereskedelmi forgalomba kerül. Ahogy a befektetők látják az RNS-terápia sikerét, egyre nagyobb befektetési érdeklődést mutatnak az mRNS-technológiával foglalkozó biotechnológiai cégek iránt; eközben a biotechnológiai cégek pénzeszközöket fektetnek be az mRNS technológiai platform fejlesztésébe, a működés ésszerűsítésébe és a szolgáltatások szélesebb körébe. Szintén kulcsfontosságú a multinacionális gyógyszergyártó cégek aktív részvétele az mRNS technológia és gyógyszerek fejlesztésében. A globális biotechnológiai cégek ezen a területen a következők: (régió, letelepedési idő, alkalmazottak. Vállalatméret szerint rendezve): BioNTec (Németország, 2008, 1200), Moderna (USA, 2005 ,760), CureVac (Németország ,2007 ,700), Sway Biotech (Kína ,50US16), ImRNA,20US16 ,200), Omega Medical (USA, 2017, 200), eTheRNA (Belgium, 2013,50), Blue Magpie Biotech (Kína, 2019,50), Chimeron Bio (USA, 2015,10+).
Az mRNS-technológián alapuló, feltörekvő terápiáknak van néhány előnye, például olyan mRNS-molekulákat terveznek, amelyek funkcionális fehérjéket kódolnak, amelyek helyettesíthetik a hibás fehérjéket stb. A fő előnyök a következők:
- Az mRNS-terápiák képesek helyreállítani a génexpressziót vagy megváltoztatni a genomot anélkül, hogy bejutnának a sejtmagba;
Az - mRNS-terápiák nem igényelnek intracelluláris transzkripciót, így kevésbé hajlamosak a hibákra, így gyorsabb géntranszláció érhető el;
- Az mRNS expressziója átmeneti és szabályozható, mivel az mRNS elvben nem képes replikálódni, ezáltal csökken a túlzott expresszió vagy bármely kapcsolódó mellékhatás kockázata;
Az - mRNS-terápiák jobb transzfekciós képességgel rendelkeznek, mint a többi nukleinsav-alapú terápia (például a DNS), így jobb expressziós lehetőségeket és magasabb sikerességi arányt biztosítanak;
- Az mRNS-terápiáknak lehetőségük van a jelenleg gyógyíthatatlan betegségek gyógyítására, főként azért, mert az mRNS-terápiák a sejt saját mechanizmusait használják fel természetes és teljesen működőképes fehérjék előállítására;
Az - mRNS-terápiák gyógyszerszerű-tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek egyszerűsíthetik a dózismódosításokat és az ismételt módosításokat;
Az - mRNS-terápiák gyorsabbak a célgén-szelekciótól a jelölt termékekig, így fejlődésük viszonylag gyorsabb.
Az mRNS-terápiák számos előnye ellenére a jelenlegi kutatás még mindig számos kihívással néz szembe. A jelöltek stabilitása és a célzott szállításhoz kapcsolódó technikai nehézségek mellett további jelentős problémák közé tartozik a korlátozott szakértelem és tehetség, a speciális infrastrukturális követelmények hiánya, a magas tőkebefektetési követelmények és korlátok, valamint a nem egyértelmű és következetlen gyártási szabványok (GMP).
Ezenkívül az mRNS-alapú terápiák jelenlegi piacvezérelt-tervezése{1}} főként intramuszkuláris injekción keresztül történik, ami valószínűleg nem fog jelentősen megváltozni, legalábbis nem a közeljövőben. Ezenkívül az mRNS{3}}alapú terápiák rendelkeznek a legnagyobb piaci részesedéssel a fertőző betegségekben, de nem rendelkeznek abszolút előnyökkel a rák és a ritka betegségek esetében. Mindenesetre egyre több RNS{5}}alapú terápiát fejlesztenek ki a betegségek különböző területein, ami azt jelzi, hogy ennek a technológiának nagyon széles körű alkalmazásai vannak, és rendkívül aktív kutatási terület.
A biotechnológiai fejlődés és a molekuláris előnyök nagymértékben ösztönzik az RNS{0}}alapú terápiák kutatását és fejlesztését. Más terápiás módszerekkel összehasonlítva az RNS-alapú terápiák nemcsak multifunkcionális bejuttatási platformokkal rendelkeznek, hanem magas hatékonyságot, magas immunogenitást és alacsony toxicitást is mutatnak. Amint fentebb említettük, az RNS{4}}alapú terápiáknak alacsony a kockázata annak, hogy az interferonválaszokkal vagy a fertőző betegségek inszerciós mutációival kapcsolatos káros fertőzéseket okozzanak. Másodszor, az mRNS in vivo felezési ideje szabályozható biotechnológiával, módosítva vagy javítva a gyógyszerbejuttatási módszereket, hogy a gyógyszerek stabilabbak legyenek. Harmadszor, jó az átírhatósága, és általában a tipikus sejttevékenységek lebomlik, ezáltal csökkentve a szervezetben való hosszú távú{8}} jelenlét kockázatát. Negyedszer, az in vitro transzkripciós reakciók magas hozamának köszönhetően az mRNS-technológiával előállított gyógyszerjelöltek jó költséghatékonysággal,{10}}sebességgel és skálázhatósággal rendelkeznek.
A védőoltás a modern orvoslás egyik fő sikere. Például az oltási programokkal csökkent az olyan fertőző betegségek előfordulása, mint a kanyaró, és a himlőt alapvetően az oltás után sikerült megszüntetni. Bár a hagyományos vakcinák nagy sikereket értek el, ezek a módszerek még mindig nem túl hatékonyak a gyorsan mutáló kórokozók ellen, mint például az influenzavírus, az Ebola-vírus vagy a Zika-vírus stb., amelyek még mindig óriási rejtett veszélyt jelentenek a globális közegészségügyre. Amint ezek a vírusok járványossá válnak, hatalmas katasztrófákat fognak hozni a világra.
A hagyományos vakcinák hátrányait azonban az mRNS-technológián alapuló mRNS-oltóanyagokkal le lehet küzdeni. Alacsonyabb gyártási költségek és jobb fertőzésgátló hatás mellett rövidebb idő alatt gyárthatók. Az mRNS vakcinák számos előnnyel rendelkeznek, többek között:
- A természetes vírusfertőzés számos aspektusát szimulálhatják; amikor egy mRNS-szekvencia belép a sejtbe, képes olyan vírusantigénfehérjéket szintetizálni, amelyek akár a vírusfertőzés finom részleteit is utánozhatják. Ez nagymértékben fokozhatja a szervezet immunválaszát, beleértve a B- és T-sejtes válaszokat is;
- Képesek többértékű mRNS-t kifejleszteni és előállítani komplex vírusok elleni vakcinákhoz: lehetséges az mRNS-technológiával több, különböző vírusfehérjéket megcélzó mRNS-fragmens előállítása. Ez olyan vakcinákat állíthat elő, amelyek egyszerre céloznak komplex multimer antigén vírusfertőzéseket;
- Gyorsan eljuthatnak a kórokozók felfedezésétől a klinikai vizsgálatok kidolgozásáig: a bioinformatika közelmúltbeli fejlődésének köszönhetően ma már több vírusantigénfehérje szekvenciáját is rögzíthetjük. A célgének azonosítása is könnyebbé válik. Ezért általánosan úgy gondolják, hogy az mRNS-oltások új alternatív kezelési módszereket kínálnak az életveszélyes betegségekre vagy a fertőzések megelőzésére.
A tumorsejtek növekedésével kapcsolatos antigéneket vagy faktorokat néha neoantigéneknek nevezik. A neoantigének felhasználhatók humán mRNS vakcinák célpontjaként. A rákvakcinák célja ezeknek a specifikus antigéneknek a rákos sejtekben való expresszálása és további terápiás hatások elérése. A legtöbb rendelkezésre álló rákvakcina terápiás hatású, mert elősegíti az immunsejt-válaszok stimulálását, amelyek megszüntetik vagy csökkentik a tumorsejteket.
Dolgin egy retrospektív cikkében rámutatott, hogy az RNS{0}}alapú vakcinák daganatok kezelésére való alkalmazásának koncepcióját először 20 évvel ezelőtt javasolták, és közzétették annak megvalósíthatóságát. Azóta számos preklinikai és klinikai tanulmány használt mRNS-oltást a daganatok kezelésére.
