A minisertések, mint nem klinikai nagy állatfajok lehetőségei és kihívásai

Anatómiai és élettani szempontból a miniatűr sertések jelentős hasonlóságokat mutatnak az emberrelszív- és érrendszeri, vizelési, bőrgyógyászati ​​és emésztőrendszeri. A sertéseket felhasználták a gyógyszerek hatékonyságára,farmakokinetika (PK), toxikológia és orvostechnikai eszközök értékelése évtizedek óta. A hagyományos házisertések nagy mérete azonban működési kihívások elé állította a kisebb fajták vagy törpesertéseket, amelyek könnyebben kezelhetők, biztonságosabbak és költséghatékonyabbak{1}}. A gyakori miniatűr sertésfajták közé tartozik a Yucatan, a Hanford, a Sinclair és a Gottingen. Ezenkívül génmanipulált miniatűr sertéseket fejlesztettek ki, amelyek emberi nehéz-lánc 1-es, 4-es és könnyű-láncú κ-géneket hordoznak, hogy csökkentsék a teljesen humán vagy humanizált antitestek immunogenitási kockázatát.

A kutyákhoz képest ésfőemlősök (NHP)A cynomolgus majmokhoz hasonlóan a miniatűr sertések nem klinikai gyógyszerfejlesztésben való felhasználása korlátozott, elsősorban a transzdermális gyógyszerbejuttatási vizsgálatokhoz. Már 2010-ben végzett kutatások azt sugallták, hogy a miniatűr sertések helyettesíthetik a kutyákat vagy az NHP-ket a nem klinikai toxikológiai vizsgálatokban. 2014-re használatuk elsősorban a kis-molekulájú transzdermális bejuttatásra és a szív- és érrendszeri biztonsági értékelésekre korlátozódott. A biológiában való korlátozott alkalmazás a háttéradatok, a reagensek, a biomarkerek hiányának és a fejlődési toxicitási vizsgálatokban való korlátozott alkalmazhatóságának tudható be.

Egy 2020-as felmérés azonban feltárta, hogy a vállalatok 80%-a miniatűr malacokat fontolgat a kis-molekulájú, nem klinikai biztonsági vizsgálatokhoz, és sokan értékelték a biológiai projektekben való felhasználásukat is. A COVID-19 világjárvány rávilágított az NHP-ellátás és -költség kihívásaira, a törpesertés iránti fokozott érdeklődésre. 2022-ben az FDA olyan iránymutatásokat adott ki, amelyek tudományosan indokolt esetben alternatív, nem rágcsálófajokat javasolnak az általános toxikológiai vizsgálatokhoz. Állatetikai szempontból a miniatűr sertés szintén előnyösebb választás az NHP-kkel szemben.

Aktuális trendek és iparági betekintések

Egy nemrégiben megjelent tanulmányA minipigák felhasználásának lehetőségei és kihívásai a nem klinikai gyógyszerfejlesztésben21 céget kérdezett meg 2017–2022 között. Az eredmények azt mutatták, hogy a vállalatok körülbelül 50%-a használt miniatűr sertéseket farmakodinámiás vizsgálatokban, míg több mint 75%-uk farmakodinámiás és toxikológiai vizsgálatokban{5}}, ami jelentős növekedés a korábbi felmérésekhez képest.

A miniatűr malacokat túlnyomórészt kis-molekulák kutatására használják, ezt követik a peptidek és a kis fehérjék, legkevésbé pedig a nagy fehérjékben vagy az antitest-gyógyszerekben.

A minimalacokkal kapcsolatos legfontosabb kihívások a következők:

• Tesztcikk követelményei:A törpesertéseknek 60%-kal több vizsgálati cikkre van szükségük, mint a Beagle kutyáknál a dózis-tartomány meghatározásához és az IND-engedélyező vizsgálatokhoz, és akár kétszer annyit a hosszú távú toxikológiai vizsgálatokhoz. Ez azonban sok projekt esetében nem akadályozó a megfelelő klinikai minta-előkészítés miatt.

• Specifikus reagensek hiánya:Az immuntoxicitási vagy molekuláris patológiai vizsgálatokhoz szükséges reagensek szűkössége késleltetheti az értékeléseket, bár a vállalatok egyre gyakrabban fejlesztenek minisertésekre szabott reagenseket.

• Háttér adathiány:A törpesertésekre vonatkozó korábbi kontrolladatok kevésbé átfogóak, mint a kutyák vagy cynomolgus majmok esetében. A törpesertés növekvő használata azonban fokozatosan enyhíti ezt a problémát.

• A placenta transzfer kihívásai:A nagy molekulák általában nem jutnak át a méhlepényen miniatűr sertéseknél, ami megnehezíti a reprodukciós toxicitási vizsgálatokat. A lehetséges megoldások közé tartoznak a genetikailag módosított rágcsálókkal kapcsolatos vizsgálatok vagy az alternatív molekuláris megközelítések.

Előnyök

A kihívások ellenére a törpemalacok számos előnnyel rendelkeznek:

• Fiziológiai hasonlóságok:Szív- és érrendszeri, anyagcsere-, bőrgyógyászati ​​és gasztrointesztinális rendszereik szorosan utánozzák az emberét, így alkalmasak különféle emberi betegségek vizsgálatára.

• Etikai megfontolások:A törpesertés etikailag elfogadhatóbb, mint az NHP-k.

• Gyakorlati lehetőségek a fiatalkori toxikológiában:Nagyobb alomszámuk és gyorsabb ivarérettségük (4-7 hónap) csökkenti a vemhes állatok iránti igényt.

• Alkalmazás az újszerű terápiákban:Miniatűr sertéseket sikeresen alkalmaztak humán szervátültetési kísérletekben, beleértve a szív- és bőrátültetéseket is.

A minisertések számos sikeres alkalmazása a nem klinikai vizsgálatokban kiemeli sokoldalúságukat:

• Kis{0}}molekulájú gyógyszer az érelmeszesedés ellen:Miután a Beagle kutyák mellékvesekéreg-sorvadást mutattak fajspecifikus tényezők miatt, és a cynomolgus majmok nem értek el megfelelő expozíciót, miniatűr sertéseket használtak elsődleges nem rágcsálófajként, és megkapták a hatósági jóváhagyást.

• Kettős{0}}funkciós inzulin/PCSK9-inhibitor:A miniatűr sertések jobb toleranciát és nagyobb expozíciót mutattak, mint a cynomolgus majmok, így a toxikológiai vizsgálatok előnyben részesített fajává váltak.

• Rekombináns fehérjeterápia:A miniatűr sertések az emberekhez és a rágcsálókhoz hasonló farmakológiai aktivitást mutattak, ami alátámasztja, hogy a hatósági ellenőrzés ellenére elsődleges nem rágcsálófajként választották ki őket.

Következtetés

Míg a miniatűr sertéseknek korlátai vannak, mint például a vizsgálati cikkekre vonatkozó magasabb követelmények és a korlátozott történelmi adatok, az emberrel való fiziológiai hasonlóságuk és gyakorlati előnyeik ígéretes alternatívát jelentenek a nem klinikai kutatásban. A törpesertésekre vonatkozó robusztus kutatási platform kiépítése versenyelőnyt teremthet, és megnyithatja az utat a jövőbeni szélesebb körű alkalmazás előtt.