Az intranazális gyógyszeradagolás mind lokális expozíciót, mind szisztémás gyógyszeradagolást kínál. Az orrüreg a belélegzett levegő elsődleges útvonalaként szolgál, amely részecskéket, folyadékokat vagy gázokat szállíthat. Ezenkívül az orrnak kettős funkciója van: a szaglás és a belélegzett levegő kondicionálása azáltal, hogy felmelegíti, párásítja és szűri, hogy megvédje a tüdőt. A nagy és/vagy irritáló részecskék vagy cseppek reflexszerű tüsszögést válthatnak ki, kilökve őket, hogy megakadályozzák a tüdőben való lerakódást vagy a szisztémás felszívódást.
Megfelelő készítményekkel és bejuttató eszközökkel azonban a gyógyszerek lokálisan felszívódhatnak, vagy az orrnyálkahártyán keresztül bejuthatnak a szisztémás keringésbe, terápiás hatást érve el. A fel nem szívódott kis részecskék eljuthatnak a tüdőbe, ahol vagy lokálisan hatnak, szisztémásan felszívódnak, vagy mukociliáris hatás vagy makrofág felvétel révén kiürülnek. Az intranazálisan beadott folyadékok felszívódhatnak az orrüregben, vagy eljuthatnak a tüdőbe. A nagyobb belélegzett részecskék a gyomor-bél traktuson keresztül is kiürülhetnek. Ezek a részecskék vagy cseppek az orrnyálkahártyához tapadnak, a csillók az orr hátsó része felé tolják őket, és végül lenyelik a nyelőcsőbe és a gyomorba. Ez a kiürülési mechanizmus nemcsak az orrból távolítja el a gyógyszereket, hanem a gyomor-bél traktuson keresztül is szisztémás expozícióhoz vezethet. Ezért az intranazális beadás olyan út, amely magában foglalja mind a helyi, mind a szisztémás felszívódást, és képes elérni a kívánt farmakológiai hatásokat, de potenciálisan toxikus reakciókat is okozhat a nem szándékos expozíció miatt.
Az intranazális gyógyszeradagolás számos előnnyel jár: egyszerű, nem{0}}invazív, és lehetővé teszi a legtöbb beteg számára, beleértve az émelygőket vagy hányókat is, hogy önállóan-adja be a gyógyszert. Sőt, a közvetlen nazális bejuttatáson kívül lehetővé teszi a gyógyszer expozícióját a különböző célhelyekre. Például az olyan jóváhagyott orrspray-k, mint a kalcitonin és az oxitocin szisztémás terápiás hatást érnek el, míg a sumatriptán és a zolmitriptán orrba adható az agy-célzott migrén kezelésére. Az orrnyálkahártya agyhoz való közelsége elősegíti a gyors gyógyszerexpozíciót az agyba és/vagy a cerebrospinális folyadékba. Más fejlesztés alatt álló gyógyszerek célja a tüdőszövetek megcélzása intranazális bejuttatással. A viszonylag nagy érfelület miatt molekulatömegű lipofil gyógyszerek<1 kDa are readily absorbed, achieving systemic exposure comparable to intravenous (IV) routes. In other words, many drugs administered intranasally can achieve higher bioavailability and better tolerability compared to oral administration, as intranasal delivery avoids first-pass metabolism.
However, like any route, intranasal administration has its limitations. Large molecules, such as many proteins, peptides (>1 kDa), és a hidrofil gyógyszerek gyakran rossz orrfelszívódást mutatnak, elsősorban a gyors mukociliáris clearance miatt. Egyes cégek nyálkahártya-adhezív szereket és permeációfokozókat fejlesztenek az ilyen gyógyszerek felszívódásának javítására. Az intranazális bejuttatás másik hátránya, az első -pass metabolizmus hiánya ellenére, hogy az orr metabolikusan aktív szerv, és egyes gyógyszerek az orrkörnyezetben metabolizálódhatnak. Ezenkívül az orrüreg ki van téve a külső környezetnek, és fiziológiai körülmények befolyásolják, ami jelentős felszívódási változékonyságot eredményezhet.
Szerencsére az állatok és az emberek közötti anatómiai és fiziológiai hasonlóságok lehetővé teszik az állatkísérletek humán eredményeinek extrapolációját. Állatfarmakológiai és toxikológiai kutatások használhatók a készítmények, a részecskeméret, a szellőztetési sebesség, az adagolási térfogatok és/vagy az expozíciós helyek tanulmányozására az intranazális beadást követően célzott szöveti expozíció elérése érdekében.
Bár az emlősök orr-anatómiája és fiziológiája általában hasonló a fajok között, vannak különbségek. A gyógyszerek orrüregbe juttatásakor és a toxikológiai vizsgálatok eredményeinek értelmezésekor figyelembe kell venni a fajok közötti különbségeket az orr szerkezetében és funkciójában. Például az emberek és a főemlősök viszonylag egyszerű orr-turbina szerkezetűek, míg a rágcsálók, nyulak és kutyák bonyolultabb szerkezetűek. A turbinák száma és alakja befolyásolja a légáramlás jellemzőit, és ennek következtében a gyógyszerlerakódást. A turbina szerkezetek nagyobb felületet is létrehozhatnak, befolyásolva a gyógyszer felszívódását.
Számos tényező, beleértve a bejuttató eszközöket, a térfogatokat, az érzéstelenítést és az adagolási módszereket, befolyásolhatja az intranazális gyógyszerfelszívódást. A nagy orrüregtérfogatú, nem-rágcsáló állatok fecskendőkkel vagy klinikai eszközökkel, például folyadékpumpákkal vagy szárazpor-inhalátorokkal adagolhatók az intranazális adagoláshoz. Az állatkísérletek nem írják elő olyan klinikai eszközök használatát, amelyek azonosak az emberi kísérletekben használtakkal. Kutyáknál és főemlősöknél az egyik technikus általában visszatartja az állatot, míg egy másik beadja a gyógyszert. A kutyák általában könnyebben kezelhetők és jól tolerálhatók, de a főemlősök kezelése nagyobb kihívást jelent, nagyobb a stressz valószínűsége, ami a napi adagolási mennyiségek és gyakoriságok korlátozását teszi szükségessé, amint az a fenti táblázatban látható.
Különféle tényezők, köztük az eszközökkel való közvetlen érintkezés, a gyógyszeroldat-koncentráció, az extrém pH-érték és a hideg folyadékok befolyásolhatják a gyógyszer lerakódását és felszívódását. Ezek a kémiai és mechanikai tényezők irritációt, váladékozást, könnyezést, viszketést, tüsszögést, vérzést és fájdalmat okozhatnak, amelyek mindegyike csökkentheti a gyógyszer felszívódását.
Az orrspray-k használata a részecskeméret csökkentésére potenciálisan fokozhatja a gyógyszer felszívódását és növelheti a gyógyszer eloszlását a tüdőben. Ezenkívül az adagolási mennyiség növelése fokozhatja a tüdő expozícióját. Amint azt korábban említettük, az intranazálisan belélegzett gyógyszerek a sinus cavernoususon, a vénás sinuszon, a nyaki artériák falán, a vér-agygáton vagy a szagló- és trigeminus idegeket körülvevő nyirokpályákon/vaszkuláris tereken keresztül juthatnak el az agyba.
Az orrban lévő fájdalomreceptorokat nem borítja laphám, így az intranazálisan beadott gyógyszerek szinte közvetlenül elérik a szabad idegvégződéseket, és felső légúti irritációt okozhatnak. Ha a gyógyszernek potenciálisan irritáló hatásai vannak, fel kell mérni az irritációs hatást.
Ami a végpontokat illeti, az olyan standard toxikológiai követelményeken túl, mint a testtömeg, az élelmiszer-fogyasztás, a klinikai megfigyelések, a klinikai patológia, a szemészeti vizsgálatok, a boncolás, a szervek súlya és a kórszövettan, az intranazális gyógyszerbeadás speciális értékeléseket igényel. Például a klinikai megfigyeléseknek különösen az alkalmazás helyére kell összpontosítaniuk. Ezenkívül arról számoltak be, hogy a vegyületek intranazális expozíciója befolyásolhatja a szaglófunkciót, beleértve az anozmiát, amely értékelést igényel. Elvégezhetők egyszerű szaglási tesztek is, mint például az eltemetett étel-keresési teszt. Vannak összetettebb és érzékenyebb tesztek is, például a szaglóhám által generált negatív potenciálok mérése szaglóelektrogramokban, hasonlóan a szem elektroretinogramjához.
A Prisys Biotech szakértelme az intranazális beadás terén:
atPrisys Biotech , széleskörű tapasztalattal rendelkezünk az intranazális gyógyszeradagolás terén különbözőállatmodellek , különös tekintettel a cynomolgus majmokra. Csapatunk fejlett adagolási rendszereket és precíz adagolási technikákat alkalmaz, hogy pontos és reprodukálható eredményeket biztosítson a preklinikai vizsgálatok során. A főemlősök és az emberek közötti anatómiai és fiziológiai hasonlóságok ideális modellt jelentenek az orrba történő gyógyszerszállítás és -felszívódás tanulmányozására. Az intranazális beadásra vonatkozó mély ismereteink és a főemlősmodellekre vonatkozó speciális ismereteink ötvözésével a Prisys Biotech egyedülálló helyzetben van ahhoz, hogy támogassa az Ön gyógyszerfejlesztési igényeit, a korai-szakasz kutatásától a fejlett farmakológiai és toxikológiai értékelésekig.
