Az ADC-k preklinikai biztonsági értékeléseinek elvégzéséhez a helyes laboratóriumi gyakorlat (GLP) szabványainak betartása szükséges, kivéve néhány korai fejlesztési fázisban lévő feltáró vizsgálatot, amelyek szükség esetén nem{0}}GLP-körülmények között is elvégezhetők, és az adatok minőségére gyakorolt hatás egyértelműen jelezhető.
Shanghai Prisys Biotech Co., Ltd.új gyógyszertechnológiák preklinikai és transzlációs értékelésére specializálódott, különös tekintettel anem-humán főemlős (NHP) betegségmodellekvalamint a nemzetközi gyógyszerészeti szabványokhoz igazodó szabadalmaztatott technikák. A globális gyógyszeripari vállalatokat, biogyógyszeripari cégeket, kutatóintézeteket, klinikai technológiai szolgáltatókat és K+F szervezeteket kiszolgáló Prisys Biotech robusztus megoldásokat kínál az új terápiák klinikai alkalmazására és transzlációs fejlesztésére. A vállalat egyedülálló platformot használ a főbb emberi betegségek NHP-modelljeihez, és célja, hogy összekapcsolja a korai-szakaszban végzett gyógyszerkutatást az ipari méretű klinikai alkalmazásokkal.
1. Az ADC tesztformuláció elemzése
Az ADC vizsgálati mintáknak megfelelően reprezentálniuk kell a klinikai vizsgálatokra szánt minták minőségi jellemzőit. A fizikai-kémiai tulajdonságaikra vonatkozó átfogó jelentéseknek tartalmazniuk kell a forrásra, a tételszámra, a tisztaságra, a koncentrációra és az összetételre vonatkozó információkat. Az ADC gyógyszer-/-antitest arány (DAR) jelentősen befolyásolja a toxicitást; így a DAR stabilitását mind a tesztoldatokban beadás előtt, mind a kezelés során ellenőrizni kell. A koncentrációt beadás előtt meg kell mérni, és a DAR-t újra kell értékelni, ha a körülmények lehetővé teszik.
2. Állatfajok kiválasztása az ADC biztonsági tanulmányokhoz
Az ADC összetétele tartalmaz egy antitestet, linkert és citotoxikus hasznos terhelést, kombinálva a biológiai és a kémiai gyógyszerek jellemzőit. Ezért kulcsfontosságú a megfelelő állatmodellek kiválasztása, különösen azoké, amelyek releváns receptorokkal vagy antigénekkel rendelkeznek az ADC-kötéshez és a farmakológiai aktivitáshoz. Ha a rágcsálók alkalmatlanok, egyetlen főemlős faj is kiválasztható. Ismeretlen kismolekulájú-toxicitások esetén rövid távú-vizsgálatokat lehet végezni rágcsálókon, hogy összehasonlítsák az ADC-toxicitást az antitestkonjugáció előtt és után.
Azokban az esetekben, amikor csak egy releváns fajt azonosítanak, egy{0}}fajon végzett vizsgálatok indokolhatók. Ha nem létezik releváns faj, alternatív molekulák vagy állatmodellek (például emberi célpontokat expresszáló transzgenikus állatok) is használhatók, de az eredményeket gondosan értékelni kell az emberi prediktív relevanciát illetően.
3. Általános toxicitási vizsgálatok
A standard akut és ismételt dózisú-toxicitási vizsgálatok adják az alapot az ADC biztonsági értékeléséhez. Az ADC-vizsgálatok általában a teljes molekulát érintik, bár külön tanulmányok értékelhetik az egyes komponenseket a célpont elkötelezettségétől függően. Ha a kis molekula jóváhagyott vagy elegendő biztonsági adattal rendelkezik, izolált vizsgálatok nem feltétlenül szükségesek. Azonban az új vagy kevéssé kutatott kis molekulák esetében önálló toxicitási vizsgálatokra lehet szükség, jellemzően rágcsálókon, hogy a maximálisan tolerálható dózisok mellett értékeljék a toxicitást.
Az ADC antitestek hosszú{0} felezési ideje miatt az egyszeri Az ismételt-dózisvizsgálatok általában nem haladják meg a három hónapot.
4. Tissue Cross{1}}Reactivity (TCR) vizsgálatok
A TCR-vizsgálatok betekintést nyújtanak az antitestek cél- és nem{0}}célszövetekhez való kötődésébe, bár a közelmúltbeli iránymutatások alábecsülték ezek szükségességét a nem-klinikai prediktív érték korlátai miatt. A szabályozási követelmények eltérőek, de az újonnan módosított eloszlási profillal rendelkező ADC-k esetében tanácsos elvégezni a humán vagy NHP szövetekben végzett TCR-vizsgálatokat, hogy kiértékeljék a lehetséges off{3}}célhatásokat.
5. Toxikokinetikai (TK) tanulmányok
A TK-értékelések integrálva vannak a toxicitási vizsgálatokkal, amelyek ADC-expozíciós adatokat szolgáltatnak, és támogatják az első -in-humán (FIH) dózis kiválasztását. A TK mérések, beleértve a szabad kis molekula és az érintetlen ADC szinteket is, képet adnak a PK paraméterekről és az in vivo stabilitásról. A TK és a PK tanulmányok kombinálása gyakran praktikus a nem-rágcsálós modelleknél.
6. Immunogenitás értékelése
Mivel az ADC-k antitest-komponenseket tartalmaznak, immunválaszokat válthatnak ki. Az immunogenitás értékeléséhez több-szintű tesztelési megközelítés-ajánlott, amely kiterjed a szűrésre, a titerre, a semlegesítésre és az altípusanalízisre-. Az immunogenitási vizsgálatokat jellemzően az ismételt-dózisú toxicitási vizsgálatokkal párhuzamosan végzik, különböző időközönként mintákat gyűjtve az anti-drog antitest (ADA) képződésének elemzéséhez.
7. Genotoxicitási vizsgálatok
Az ADC szerkezeti tulajdonságai azt sugallják, hogy a genetikai toxicitás kockázata főként a kis molekulából ered, így maguknak az ADC-knek a standard genotoxicitási vizsgálata nem feltétlenül szükséges. Ha a kis molekula új vagy bizonytalan mechanizmussal rendelkezik, átfogó genotoxicitási értékelést kell végezni, az ADC stabilitása, aktivitása és lebomlási útvonala alapján a releváns összetevőkre összpontosítva.
8. Biztonsági farmakológia
A -rákellenes biológiai szerek esetében az ICH irányelvei általában nem írnak elő önálló biztonságos farmakológiai vizsgálatokat. Ha a kis molekula egy új citotoxin, szükség lehet hERG-tesztre a lehetséges kardiotoxicitás felmérésére.
A Prisys Biotech a biogyógyszerészeti innováció élvonalában áll, elkötelezett amellett, hogy ipari platformot hozzon létre a jelentős emberi betegségek NHP-modellei kifejlesztéséhez. A nemzetközi és hazai szektorok közötti együttműködések, valamint az állami-finanszírozású projektek előmozdításával a Prisys Biotech egyesíti a tudományos kutatást az ipari tőkével, hogy felgyorsítsa a biomedicina klinikai alkalmazásait. A biofarmakon fordítás fejlesztése iránti elkötelezettség új lehetőségeket és technológiai támogatást teremt az iparág stratégiai növekedéséhez, megerősítve a Prisys Biotech kulcsszerepét a globális élettudományi ökoszisztémában.
