Az antiszensz oligonukleotidok (ASO-k) ígéretes terápiás modalitást jelentenek, amelynek hatékonysága és biztonsága erősen függ azoktól.felszívódás, eloszlás, metabolizmus és kiválasztás (ADME)jellemzőit. Farmakokinetikai viselkedésüket olyan fizikai-kémiai tulajdonságok befolyásolják, mint az ionizációs állapot, a pKa, a hidrofóbicitás, a molekulaméret és a gerinc kémiája, valamint a kiválasztott beadási mód. Az adagolást követően az ASO eloszlását tovább alakítja a szabad gyógyszerkoncentráció, a szöveti perfúzió, a szövetkötés, a helyi pH és a sejtmembrán permeabilitás.
Az ASO-kémia jelentős hatással van a plazmafehérje-kötődésre és a szöveti eloszlásra. Az első- és a második-generációs foszforotioát (PS)-módosított ASO-k negatív töltésűek, és kiterjedten kötődnek a plazmafehérjékhez, különösen az albuminhoz, gyakran meghaladva a 85%-ot. Például a Mipomersen körülbelül 95%-ban kötődik a plazmafehérjékhez emberben. Ezzel szemben a foszfor-odiamidát morfolino-oligomer (PMO){8}}módosított ASO-k töltés nélküliek, és sokkal alacsonyabb fehérjekötődést mutatnak, például az Eteplirsen esetében 6–17%. Ennek eredményeként a PS-ASO-k általában tartósabb szöveti expozíciót és lassabb vizeletürítést mutatnak, míg a PMO-k gyorsabban ürülnek ki.
Az ASO-k szisztémás bejuttatása továbbra is kihívást jelent, különösen orális úton, mivel nagy molekulaméretük és hidrofilitásuk korlátozza a gyomor-bélrendszeri felszívódást és a membrán permeabilitását. Ezért a megbízható szisztémás expozíció elérése érdekében gyakrabban alkalmazzák az intravénás és szubkután beadást. Az intravénás adagolás lehetővé teszi a gyors eloszlást az erősen vaszkularizált szervekben, például a májban, a vesében és a lépben, míg az izomba, szívbe és tüdőbe való eloszlás lassabb lehet. Az SC beadás bizonyos preklinikai modellekben teljes vagy csaknem teljes biológiai hozzáférhetőséget biztosíthat, a csúcskoncentráció késleltetett az injekció helyéről történő fokozatos felszívódás miatt.
Mivel az ASO-k nem jutnak át könnyen a sejtmembránokon passzív diffúzióval, főként fagocitózison vagy receptor{0}}közvetített endocitózison keresztül jutnak be a sejtekbe. A sejtfelszíni fehérjékhez való kötődés után az ASO-k olyan receptorokon keresztül internalizálódnak, mint az EGFR-ek, GPCR-ek és a scavenger receptorok. A stabilin-1 és a stabilin-2 hozzájárul a PS-ASO-k májban történő felvételéhez, míg az A1 scavenger receptor az izom PMO-felvételében vesz részt. A sejtbe jutva az ASO-knak ki kell menekülniük az endoszómákból, hogy elérjék az RNS-célpontokat a citoplazmában vagy a sejtmagban. Az endoszómális transzport fehérjék, mint például a Rab5C, EEA1, Rab7A és a lizoszómális lipidek részt vesznek ebben a folyamatban, bár a PMO-k intracelluláris transzportmechanizmusai kevésbé ismertek, mint a PS-ASO-ké.
Az ASO bejuttatásának javítása érdekében a kutatók olyan stratégiákat fejlesztenek ki, mint például a célzó ligandumokhoz, zsírsavakhoz, peptidekhez és sejtbehatoló peptidekhez való konjugáció. A GalNAc-konjugált ASO-k az aszialoglikoprotein-receptoron keresztüli hepatocitafelvétel révén javítják a májcélzást, míg a CPP-k fokozhatják a PMO-felvételt, különösen az izomszövetekben. A helyi beadás célzott bejuttatást kínál olyan helyekre is, amelyek szisztémásan nehezen elérhetőek, ideértve az intravitrealis injekciót szembetegségek esetén és az intratekális injekciót központi idegrendszeri rendellenességek esetén, amint azt Nusinersen kimutatta. Összességében az ASO felszívódását és eloszlását a kémia, az adagolás módja, a szövetek hozzáférhetősége és az intracelluláris kereskedelem szabályozza, így a farmakokinetikai ismeretek elengedhetetlenek a biztonságosabb és hatékonyabb ASO-terápiák kifejlesztéséhez.
