Kontrollcsoport kiválasztása az NHP farmakológiai vizsgálatokban

A vezérlőcsoport kiválasztása meghatározza, hogy mennyi egyNHP farmakológiatanulmány értelmezhető. A hatékonysági értékelések, a farmakodinámiás (PD) végpontok és az expozíció-válasz elemzések mind attól függnek, hogy a kontrollcsoport megfelelő referenciát ad-e a kezelt állatokon észlelt változásokra.

Egy preklinikai vizsgálatban megfigyelt változás önmagában nem utal gyógyszerspecifikus hatásra. A betegség progressziója, a hordozóanyag beadása, a sebészeti beavatkozások, a stressz kezelése és a szokásos biológiai variabilitás mind befolyásolják a vizsgálati eredményeket. Meghatározott kontrollstratégia nélkül ezeket a hatásokat nehéz elkülöníteni a gyógyszerjelölt farmakológiai aktivitásától.

Az NHP tanulmányok megnehezítik a választást. Az állatok száma korlátozott, az egyedek a kiinduláskor különböznek egymástól, és a protokollok gyakran tartalmaznak betegség kiváltását, invazív eljárásokat vagy ismételt longitudinális értékeléseket. Az a kontrollcsoport, amely nem foglalkozik a torzítás releváns forrásával, csökkenti az értelmezhetőséget, még akkor is, ha az eljárások és a vizsgálatok egyébként megalapozottak.

A tervezési kérdés az, hogy mely torzítási források számítanak a vizsgálati kérdésnél, és melyik szabályozási stratégia fedi le ezeket.

2. Milyen típusú kontrollcsoportokat használnak az NHP farmakológiai vizsgálatokban?

A beavatkozás, a betegségmodell és a tervezett végpontok határozzák meg a kontrollcsoportot. A járműkontrollok, a betegségekhez illesztett kontrollok és az álkontrollok a variabilitás különböző forrásait fedik le, és a vizsgálatok gyakran kombinálják ezeket.

Járművezérlők

A vivőanyag-kontroll megkapja a készítmény komponenseit és a kezelési csoportban alkalmazott adagolási eljárást, a hatóanyag (API) nélkül. A csoport elkülöníti a gyógyszerrel kapcsolatos hatásokat a készítmény vagy az adagolási folyamat hatásaitól.

Az injektálható biológiai szerek, kis molekulájú készítmények, intratekális beadás és egyéb bejuttatási utak esetében a vivőanyag-ellenőrzés a legfontosabb, ahol a segédanyagok, pufferek, az injekció térfogata vagy útja befolyásolja a mért végpontot.

Tekintsünk egy intracerebrális injekcióval beadott vizsgálati vegyületet. Az ellenőrzési stratégiának figyelembe kell vennie a szállító járművet és az eljárást. Az is, hogy szükség van-e külön színlelt csoportra, a kísérleti kérdéstől függ.

Betegséghez illő kontrollok

A betegségnek megfelelő kontrollok referenciaként szolgálnak a kóros állapotot hordozó vagy modellindukción átesett állatokra. Ezek a megfelelő komparátorok, amikor a kezelési hatásokat el kell különíteni a betegség progressziójától, a spontán változástól vagy a modellindukció fiziológiai következményeitől.

Egy NHP-benszívelégtelenségvizsgálatban olyan állatokat végeztek, amelyek ingerlés-alapú modellindukciót kaptak, és a szívműködés idővel megváltozott. A betegségnek megfelelő kontrollcsoport jellemzi ezt a pályát a vizsgálati kezeléstől függetlenül.

Aközépső agyi artéria elzáródás (MCAO)stroke tanulmány ugyanezt a kérdést veti fel. A neurológiai kimenetel a lézió jellemzőitől, a kiindulási funkcionális hiányosságoktól és a beavatkozás utáni felépüléstől függ. Ha csak a kezelt állatokat hasonlítjuk össze egészséges állatokkal, akkor a kezelés hatása összefonódik a lézióval.

A betegségnek megfelelő kontrollok nem mindig kezeletlen állatok. Az összehasonlító a beavatkozásból és a vizsgálati célból következik, valamint abból, hogy a kérdés a betegséggel szembeni hatásosságra vonatkozik-e, a vivőanyag beadásával vagy egy bevált kezeléssel szemben.

Hamis vezérlések

A színlelt vezérlők akkor érvényesek, amikor maga az eljárás mozgatja a végpontokat. A színlelt eljárás az eljárási komponenseket a kísérleti hatást kiváltó beavatkozás nélkül reprodukálja.

A sebészeti NHP-vizsgálatok olyan eljárási tényezőket tartalmaznak, mint az érzéstelenítés, a szövetek expozíciója, a műtéti manipuláció, a posztoperatív ellátás és a felépülés. Mertképvezérelt központi idegrendszeri szállítás, a tervezésnek el kell különítenie a beadási eljárás hatásait a beadott szer hatásaitól.

Nem minden sebészeti vagy intervenciós vizsgálathoz van szükség színlelt csoportra. A csoport akkor érdemli ki helyét, ha az eljárási hatások lényegesek az elsődleges kérdésben, és ha a többlet állatok tudományosan és etikailag indokoltak.

3. Hogyan válasszák ki a kutatóknak a megfelelő szabályozási stratégiát?

Kezdje az elsődleges tudományos kérdésből, ne a kontrolltípusok listájából.

A szándékolt összehasonlítás az első. Egy vegyület farmakológiai hatásának vizsgálata általában vivőanyag-ellenőrzést igényel. Egy olyan tanulmányhoz, amely azt kérdezi, hogy a terápia módosítja-e a betegség progresszióját, általában egy betegségnek megfelelő összehasonlító eszközt igényel. Ahol a sebészeti manipuláció önmagában befolyásolhatja az eredményt, egy színlelt eljárás kerül a tervezésbe.

Ezután azonosítsa a zavaró forrásokat. Mely tényezők változtathatják meg az elsődleges végpontokat kezelés nélkül? A jelöltek között szerepel a betegség súlyossága, a kiindulási szervfunkciók, a kezelés előtti expozíció, a készítmény hatásai, az eljárási sérülések és a megfigyelési ütemtervbeli különbségek.

A megvalósíthatóság lezárja a döntést. Az NHP-tanulmányok jelentős erőforrásokat emésztenek fel, és etikai kötelezettségeket vetnek fel. A kontrollcsoport javítja az értelmezhetőséget, ha felold egy konkrét tudományos bizonytalanságot; egy szükségtelen csoport hozzáadja az állatokat arányos tudományos megtérülés nélkül. Indokolja meg a minta méretét és a csoportok elosztását az elsődleges végpont, a várható változékonyság és a vizsgálati célok alapján.

A tervezési kérdés eltolódik a vizsgálati céllal.

Ezek a stratégiák kombinálódnak. Egy vizsgálathoz szükség lehet a betegségnek megfelelő vivőanyag-kontrollra és egy ál-csoportra, ha mind a készítmény hatásai, mind az eljárási hatások befolyásolják a hatékonyság értelmezését. A tudományos kérdés határozza meg a tervezést, és ebből következik a kontrollcsoportok száma.

4. Szabványosítás: A kontrollcsoport választásán túl

Az első lépés a vezérlés típusának kiválasztása. A kezelt és a kontroll állatok továbbra is eltérnek egymástól, ha az alapjellemzők, a vizsgálati eljárások vagy a végpontértékelések nincsenek szabványosítva.

Kiindulási jellemzők és az állatok elosztása

Az életkor, a nem, a testtömeg, a kiindulási fiziológiai mérések és a betegség súlyossága egyaránt befolyásolja a farmakológiai eredményeket. Ahol ezek számítanak, ott az állatok elosztásában és a csoportok összehasonlíthatóságának értékelésében szerepelnek.

A betegségmodellekben a modell-indukció története és a fenotípus súlyossága különös súllyal bír. Azok az állatok, amelyek névlegesen azonos indukciós eljárásokon mennek keresztül, nem jutnak egyenértékű betegségi állapotba. Kiindulási képalkotás, funkcionális mérések és modell-specifikus végpontok jellemzik ezt a variabilitást a kezelés kijelölése előtt.

Lakhatás, kezelés és tartás

A környezeti feltételek és az állatgazdálkodás befolyásolja a fiziológiai és viselkedési méréseket. A kezelésben, a tartási elrendezésben, a dúsításban, az etetési ütemezésben vagy a megfigyelési körülményekben mutatkozó különbségek változékonyságot adnak a stresszel kapcsolatos, immunológiai, metabolikus és viselkedési végpontokhoz.

Ezeket a tényezőket következetesen kezelje, ahol a tudomány és a jólét lehetővé teszi. A szabványosítás nem teszi lehetővé, hogy a jóléti követelményekkel szemben azonos feltételeket írjon elő. A szociális lakhatási és egyéb tenyésztési döntések a vonatkozó jóléti előírásokat és az egyéni állatorvosi értékelést követik.

Vizsgálati eljárások és végpontértékelés

Az adagolás, a mintagyűjtés, a képalkotás, a viselkedés megfigyelése és a posztoperatív ellátás összehasonlítható eljárásokat követnek a kezelési és a kontrollcsoportban, kivéve, ha a különbség az értékelendő beavatkozás lényege.

A longitudinális vizsgálatoknál az időzítés a legfontosabb. A PK/PD mintavételi ütemezéseknek, a viselkedési értékeléseknek, a képalkotó időpontoknak és a biomarker méréseknek összhangban kell lenniük a vizsgálati célkitűzésekkel, hogy a csoportok közötti különbségek összehasonlítható időbeli referenciákkal összehasonlíthatók legyenek.

A végpontértékelők elvakítása, ahol lehetséges, csökkenti a mérési torzítást. Az előre meghatározott értékelési kritériumok és a következetes adatfeldolgozási módszerek támogatják a reprodukálhatóságot.

5. Miért fontos a kontrollcsoport kialakítása az NHP Translational Pharmacology számára?

A kutatók az NHP vizsgálatokhoz fordulnak, ha farmakológiai választ kell mérni egy olyan fajban, amely releváns hasonlóságot mutat az emberi biológiával. E választás értéke a kísérleti tervezésen és a végpont relevanciáján múlik. A fajok hasonlósága önmagában nem garantálja a klinikai előrejelzést.

A megfelelő kontrollstratégia elválasztja a kezeléssel összefüggő változást a betegség progressziójától és az eljárási hatásoktól. Ez az elkülönítés fontos a funkcionális eredmények, a képalkotó biomarkerek, a keringő biomarkerek és az expozíció-válasz összefüggések szempontjából.

Az MRI jellemzi a léziók kialakulását és a longitudinális változást a központi idegrendszeri betegségek modelljében. Megfelelő referenciacsoport és következetes képalkotó eljárások nélkül a megfigyelt különbségek a kezelési hatás helyett a betegség kiindulási súlyosságának vagy a természetes gyógyulásnak a változását tükrözhetik.

A viselkedési végpontok ugyanazt a kockázatot hordozzák. Neurológiai betegségben illviszketésa vizsgálatok, a mozgás és a karcolás viselkedése reagál a kezelésre, a környezeti feltételekre és a megfigyelések időzítésére. A szabványosított értékelési eljárások és a párhuzamos ellenőrzések javítják e végpontok értelmezését.

A PK/PD elemzés ugyanezen logikán múlik. A gyógyszerexpozíció és a farmakodinámiás válasz eltolódása a kiindulási fiziológiai különbségekkel, a betegség állapotával, az adagolási eljárásokkal és a mintavételi ütemezésekkel. A meghatározott mintavételi és elemzési tervhez igazodó megfelelő összehasonlítók lehetővé teszik a vizsgálók számára annak megítélését, hogy a válasz megfelel-e a javasolt farmakológiai mechanizmusnak.

A tét a biológiák, a génterápiák és a speciális szállítási eljárásokat alkalmazó beavatkozások esetében nő. Ezekben a programokban gyakran maga a vizsgálati kérdés a szer hatásának elválasztása a készítmény vagy a bejuttatási mód hatásától.

6. A kontrollcsoport elveinek alkalmazása a Prisys NHP-tanulmányaiban

A Prisys Biotechnologies NHP farmakológiai vizsgálatokat tervez a betegségmodell jellemzése, longitudinális végpontértékelés,klinikai képalkotásés viselkedési értékelés, összhangban a kutatási program követelményeivel.

A kontrollcsoport kiválasztása a protokollfejlesztésbe tartozik, az elsődleges végpont, a modell-indukciós módszer, az adagolási mód, a mintavételi ütemterv és a statisztikai elemzési terv mellé.

A sztereotaxiás bejuttatást vagy más invazív eljárásokat alkalmazó központi idegrendszeri vizsgálatokat úgy kell megtervezni, hogy az eljárási hatásokat a gyógyszerspecifikus aktivitástól elkülönítve kezeljék. A szív- és érrendszeri vizsgálatok a kiindulási szívműködéstől és az indukált fenotípus előrehaladásától függenek. A viselkedésfarmakológia előnyére válik a következetes megfigyelési feltételek és az objektív végpont-definíciók, amelyek lehetővé teszik a kezelési és kontrollcsoportok összehasonlíthatóságát.

A Prisys egy AAALAC által akkreditált NHP kutatóintézetet üzemeltet, és farmakológiai vizsgálati lehetőségeket biztosít a klinikai képalkotó infrastruktúrával, beleértve az MRI-t, a CT-t és a DSA-t. Ahol a vizsgálati célok megkívánják, az infrastruktúra támogatja a modelljellemzést és a longitudinális értékelést.

Maga a szabályozási stratégia tanulmányonként kerül meghatározásra. Nincs egyetlen terv sem minden NHP-modellhez, terápiás módhoz vagy kutatási célhoz.

7. Gyakorlati szempontok a jövőbeli NHP-tanulmánytervezéshez

A preklinikai programok egyre inkább kombinálják a longitudinális képalkotást,kvantitatív viselkedéselemzésés integrált biomarker értékelés. A vezérlőcsoport kialakítása központi szerepet játszik az eredményül kapott adatkészletek értelmezésében.

A munkakérdés az, hogy mely variációs források uralják a kívánt következtetést. A tanulmány minősége a fő zavaró tényezőkkel foglalkozó összehasonlítóktól származik; a kontrollcsoportok száma másodlagos.

Az NHP-farmakológia esetében ez azt jelenti, hogy korai meghatározzuk az elsődleges összehasonlítást, szükség esetén jellemezzük a betegség alapállapotát, szabványosítjuk az eljárásokat és a végpontértékeléseket, és az elemzési tervet a kísérleti terv szerkezete köré építjük.

Ezen döntések mindegyike a legolcsóbb a protokoll szakaszában. Ha már folyamatban van az adatgyűjtés, a hiányzó összehasonlító általában már nem javítható.

Vegye fel a kapcsolatot a Prisys Biotechnologies céggel