I. Bevezetés
A biztonságos farmakológiai kutatás koncepciója először az ICH által 1997 januárjában közzétett "Timing of Non-Clinical Safety Studies to Support Clinical Trials" (M3 iránymutatások) és a "Biotechnology-Derived Pharmaceuticals Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals" (S6 iránymutatások) című kiadványban jelent meg először. Ezek az irányelvek biztonságos farmakológiai tanulmányokat tesznek szükségessé a gyógyszerek humán klinikai vizsgálatainak támogatása érdekében. Ezenkívül az ICH által 2001-ben megfogalmazott S7A irányelv hangsúlyozta a klinikai jelentőségű gyógyszerek biztonságosságának értékelésének relevanciáját.
A biztonságos farmakológia elsősorban a fő szervek és rendszerek fiziológiai funkcióira gyakorolt lehetséges váratlan káros hatásokat vizsgálja, amikor a gyógyszereket a terápiás dózisokon belül vagy azt meghaladóan adják be. Ez magában foglalja a gyógyszerek központi idegrendszerre, szív- és érrendszerre és légzőrendszerre gyakorolt hatásának megfigyelését, szükség szerint további vagy kiegészítő biztonságossági farmakológiai vizsgálatok elvégzésével.
A biztonságossági farmakológiai kutatások a gyógyszerek mellékhatásainak azonosítására összpontosítanak, ezáltal az általános farmakológiát beépítik a biztonsági értékelésekbe. Nemzetközi szinten az általános farmakológiát a gyógyszerbiztonsági értékelés szerves részeként osztályozták.
II. Cél és jelentősége
A biztonságos farmakológiai kutatás céljai a következő szempontokat foglalják magukban:
én. A gyógyszerek nem várt farmakológiai hatásainak azonosítása, amelyek összefüggésben lehetnek az emberi biztonsággal.
ii. A toxikológiai és/vagy klinikai vizsgálatok során megfigyelt gyógyszermellékhatások és/vagy patofiziológiai hatások értékelése.
iii. A gyógyszermellékhatások megfigyelt és/vagy feltételezett mechanizmusainak tanulmányozása.
A biztonságossági farmakológiai kutatások révén alapvető ismereteket szerezhetünk a gyógyszerek átfogó farmakológiai hatásairól. Különösen lehetővé teszi a központi idegrendszer, a szív- és érrendszer és a légzőrendszer fiziológiai mutatóiban bekövetkező funkcionális változások megértését, kiegészítve az általános toxicitási megfigyelések korlátait. Ez a készítmény a terápiás hatásokon túlmenően maximalizálja a mellékhatások kimutatását, mielőtt egy új gyógyszer klinikai vizsgálatokba kerülne.
III.Alapelvek és követelmények
A biztonságossági farmakológiai kutatások, mint a gyógyszerek preklinikai biztonságossági értékelésének döntő eleme, elsősorban kísérleti állatmodelleket és in vitro módszereket alkalmaznak az új gyógyszerek lehetséges mellékhatásainak felmérésére és előrejelzésére humán klinikai vizsgálatok során. Az ICH által megfogalmazott S7A irányelveknek megfelelően az alábbi pontok foglalják össze annak alapelveit:
i.Alapelvek
1. Kísérleti menedzsment
A gyógyszerek biztonságossági értékelési vizsgálatainak meg kell felelniük a helyes laboratóriumi gyakorlat (GLP) előírásainak. Mivel az általános farmakológiai tanulmányok a biztonsági értékelések részét képezik, a GLP betartása elengedhetetlen. A fontos rendszerbiztonsági farmakológiai vizsgálatoknál maximalizálni kell a GLP szabványok betartását a kiegészítő vagy kiegészítő vizsgálatok esetében. A biztonságos farmakológiai kutatások széles köre és összetett kísérleti körülményei miatt azonban, mint például a több műszer és biológiai anyag szükségessége, beleértve az állatokat és az in vitro vizsgálatokat is, biztosítani kell a megfelelő kísérleti kezelést és az adatok megőrzését olyan esetekben is, amikor a GLP követelményei. kihívást jelent a találkozás.
2. Kísérleti tervezés
A nem kezelt tényezők okozta interferencia hatékony kiküszöbölése és a tudományos szigorúság biztosítása érdekében a kísérleti tervezésnek a véletlenszerűség, a kontrollok és az ismétlések elvét kell követnie, betartva a „specifikus elemzést igénylő konkrét kérdések” elvét.
3. Kísérleti módszerek
A kísérleti módszereket racionálisan kell megválasztani a gyógyszer jellemzői és a klinikai célok alapján. Nemzetközileg elismert módszereket kell alkalmazni, beleértve a tudományosan és hatékonyan új technológiákat és módszereket, a megfigyelési mutatókat a lehető legobjektívebben számszerűsítve.
4. Fázisos tanulmányok
A biztonságos farmakológiai kutatást az új gyógyszerek kutatásának és fejlesztésének teljes folyamata során kell végezni, és szakaszosan lehet végezni. A gyógyszereknek a központi idegrendszerre, a szív- és érrendszerre és a légzőrendszerre gyakorolt hatását értékelő alapvető kombinációs kísérleteket be kell fejezni, mielőtt a gyógyszerek klinikai vizsgálatba kerülnének. A gyártás engedélyezése előtt további vagy kiegészítő biztonságossági farmakológiai vizsgálatok végezhetők el.
5. A biztonságos farmakológiai vizsgálatok alól mentesített gyógyszerek
a. Lokálisan ható, egyértelmű farmakológiai hatású és alacsony szisztémás vérkoncentrációjú vagy más szervekben minimális eloszlású gyógyszerek, például bőrgyógyászati vagy szemészeti gyógyszerek.
b. A kizárólag előrehaladott rákos betegek kezelésére használt citotoxikus gyógyszerek mentesülhetnek a biztonságossági farmakológiai vizsgálatok alól a kezdeti klinikai használat előtt, kivéve az új hatásmechanizmusú gyógyszereket.
c. Más, hasonló farmakológiai és farmakokinetikai profillal rendelkező gyógyszerek, például új sókészítmények, mérlegelhetők a biztonságossági farmakológiai vizsgálatok alól.
ii. Alapkövetelmények
1. Vizsgálati anyagok
A biztonságos farmakológiai vizsgálatokhoz használt vizsgált anyagokat stabil gyártási folyamatokkal összhangban kell elkészíteni, és meg kell felelniük a minőségi előírásoknak. Ezeknek az anyagoknak ideális esetben összhangban kell lenniük a farmakológiai vagy toxikológiai vizsgálatokkal, és a gyártó egység önellenőrzési jelentéseivel kell őket kísérni.
2. Kísérleti rendszerek
A tudományosan érvényes információk megszerzéséhez ki kell választani a legalkalmasabb állatokat vagy egyéb kísérleti rendszereket. A kísérleti rendszerek kiválasztásánál figyelembe kell venni a farmakológiai válaszokat, a vizsgált anyag farmakokinetikai jellemzőit, a fajt, a törzset, a nemet és a kísérleti állatok korát, valamint a kísérleti rendszerek érzékenységét, reagálóképességét és reprodukálhatóságát, valamint a kísérleti rendszerekre vonatkozó háttérinformációkat. vizsgált anyag. Meg kell magyarázni az egyes állatok/modellek és kísérleti rendszerek kiválasztásának okait.
a. A gyakori kísérleti állatok közé tartoznak az egerek, a patkányok, a tengerimalacok, a nyulak és a kutyák. Az in vivo vizsgálatok során előnyben részesítik a tudatos állatokat, és igyekeznek minimalizálni a fájdalmat és a kényelmetlenséget. Ha érzéstelenítésre van szükség, gondosan mérlegelni kell az érzéstelenítő szerek kiválasztását és az érzéstelenítés mélységét.
b. A gyakori in vitro rendszerek közé tartoznak az izolált szervek és szövetek, sejtek, organellumok, receptorok, ioncsatornák és enzimek. Az in vitro rendszerek támogató vizsgálatokhoz használhatók, mint például a vizsgált anyagok aktivitási jellemzőinek vizsgálata vagy az in vivo kísérletekben megfigyelt farmakológiai mechanizmusok tanulmányozása.
3. Mintaméret és kontrollok
A kísérleti eredmények tudományos értelmezéséhez és a statisztikai követelmények teljesítéséhez a csoportok számának és az állatok vagy az in vitro minták csoportonkénti számának elegendőnek kell lennie. Általában a kis állatok, például egerek és patkányok minden csoportja nem lehet kevesebb 10-nél, míg a nagy állatok, például a kutyák nem lehetnek kevesebbek 6-nál csoportonként. Általában a hím és nőstény állatok egyenlő elosztására van szükség. A kísérleti terveknek megfelelő negatív és pozitív kontrollokat kell tartalmazniuk.
4. Adminisztrációs útvonalak
A teljes állaton végzett kísérletek tervezésekor az adagolási módnak ideális esetben meg kell felelnie a tervezett klinikai útnak. Ha több klinikai út is lehetséges, mindegyik módot ennek megfelelően kell mérlegelni. A különböző beadási módok alkalmazásának okait meg kell magyarázni.
5. Adagolás vagy koncentráció:
a. In vivo vizsgálatok: A biztonságossági farmakológiai vizsgálatoknak meg kell állapítaniuk a mellékhatások dózis-válasz összefüggését. Amikor csak lehetséges, az idő-válasz összefüggéseket (például a mellékhatások kezdetét és időtartamát) is tanulmányozni kell. A biztonságos farmakológiai dózisoknak tartalmazniuk kell vagy meg kell haladniuk a fő farmakológiai hatások hatékony dózisait vagy terápiás tartományait. Ha a biztonságossági farmakológiai vizsgálatokból hiányoznak a mellékhatások eredményei, a kísérlet legmagasabb dózisát olyan szintre kell beállítani, amely hasonló beadási módokkal és adagolási rendekkel végzett más toxicitási tesztekhez hasonló mérsékelt mellékhatásokat vált ki. Ha a biztonságos farmakológiai vizsgálatok során a korlátozott dózis mellett nem figyeltek meg mellékhatásokat, egyetlen adag is alkalmazható.
b. In vitro vizsgálatok: Meg kell határozni a vizsgált anyagok koncentráció-válasz összefüggéseit. Ha nem figyelhető meg jelentős hatás, a választott koncentrációtartományt indokolni kell.
6. Adagolási gyakoriság és megfigyelési idő
Általában előnyös az egyszeri adagolás. Ha azonban a vizsgált anyag hatásossá válása a beadást követően időbe telik, vagy ha biztonsági problémák merülnek fel ismételt adagolású nem-klinikai és/vagy klinikai vizsgálatok során, az adagolási gyakoriságot ésszerűen meg kell határozni a konkrét körülmények alapján. A megfigyelési időpontokat és időtartamot a vizsgált anyag, a kísérleti állatok és a klinikai vizsgálati protokollok farmakodinamikája és farmakokinetikája alapján kell kiválasztani.
7. Adatfeldolgozás és eredmények
Az értékelésnek részletes kísérleti feljegyzéseken kell alapulnia, megfelelő statisztikai módszereket alkalmazva a kísérleti adatok kvalitatív és kvantitatív elemzéséhez. A statisztikai eredmények átfogó értékelését a farmakológiai, toxikológiai, farmakokinetikai és egyéb kutatási adatokkal összefüggésben kell elvégezni, elemezve e farmakológiai hatások klinikai jelentőségét, és ajánlásokat kell adni a klinikai kutatás tervezésére.
IV.Következtetés
A biztonságossági farmakológiai kutatások kulcsfontosságú szerepet játszanak a gyógyszerek biztonságosságának és hatékonyságának biztosításában, mielőtt azok klinikai vizsgálatokba kerülnének. A szabályozói iránymutatásokban – például az ICH által meghatározottakban – meghatározott alapelvek és követelmények betartása biztosítja a biztonságos farmakológiai vizsgálatok tudományos szigorát és megbízhatóságát, végső soron hozzájárulva a betegek számára biztonságos és hatékony gyógyszerek kifejlesztéséhez.
