1. Mit tartalmaznak a nem klinikai vizsgálatok?
Válasz:A nem klinikai kísérletek közé tartoznak a farmakológiai vizsgálatok, az általános toxicitási tesztek, a toxikokinetikai és nem klinikai farmakokinetikai kísérletek, a reprodukciós toxicitási tesztek, a genotoxicitási tesztek, a karcinogenitási vizsgálatok és egyéb vizsgálatok (fototoxicitás, függőség, immuntoxicitás), stb. Kombinált terápia esetén a kombinált terápia nem klinikai biztonsági vizsgálata is elvégezhető. Bizonyos nagy részeknél (a teljes szisztémás expozíció több mint 10%-a, és az állatkísérletek során az expozíciós szint alacsonyabb, mint a humán expozíció) szükséges lehet a metabolitok nem klinikai biztonsági vizsgálatainak elvégzése.
2. Mi a célja a nem klinikai biztonsági értékelésnek?
Válasz:A nem klinikai biztonsági értékelés célja általában a célszervekkel, a dózisfüggőséggel, az expozíciós összefüggéssel és a lehetséges visszafordíthatósággal kapcsolatos toxicitási reakciók jellemzőinek tisztázása. Ez az információ felhasználható a humán klinikai vizsgálatok biztonságos kezdődózisának és dózistartományának becslésére (amint azt korábban említettük, a NOAEL-t a toxikológiai kísérletekben kell megszerezni az MRSD, a maximális ajánlott kezdő dózis kiszámításához), valamint a lehetséges mellékhatások klinikai monitorozási mutatóinak meghatározásához.
3. Milyen nem klinikai vizsgálatok szükségesek az első-in-humán vizsgálatokhoz?
Válasz:Ehhez a kérdéshez először tisztázni kell a gyógyszer típusát. Az ICH M3 (R2) általános gyógyszerfejlesztési helyzetekre alkalmazható, és általános iránymutatást ad. Biológiák esetében a nem klinikai vizsgálatokat az ICH S6 követelményeinek megfelelően kell elvégezni.
⑴Farmakokinetika:Az IND benyújtása előtt elegendőek a vizsgálati készítmény metabolizmusára vonatkozó adatok különböző fajokban és in vitro metabolizmusra vonatkozó adatok emberben, valamint a plazmafehérje kötődési sebessége. A felszívódásra, eloszlásra, in vivo metabolizmusra és kiválasztásra vonatkozó információkat a nagyszabású klinikai vizsgálatok (általában a 3. fázis) előtt kell kitölteni. A PK abszorpciós kísérleteit általában több fajon végzik az IND benyújtása és a PCC meghatározása előtt, hogy jobban megértsük a gyógyszer PK jellemzőit a különböző fajokban, bár itt nincs szükség rá, ami kissé furcsa.
⑵Biztonságos farmakológia:A szív- és érrendszerre, a központi idegrendszerre és a légzőrendszerre gyakorolt hatások értékelését be kell fejezni az IND benyújtása előtt, amely a biztonságos farmakológiai standard tesztek kombinációja. Szükség esetén a klinikai vizsgálatok során kiegészítő biztonságossági farmakológiai kísérletek is végezhetők.
⑶Ismételt adag toxicitása:Általánosságban elmondható, hogy az IND korai adagolási sémája alapján egy rövid távú -idült toxicitási tesztet rendeznek. Ha az adagolási időszakot később meg kell hosszabbítani, egy hosszabb -távú krónikus toxicitási teszt szükséges ennek alátámasztására.
⑷Genotoxicitás:Viszonylag alacsony költséggel a genotoxicitási tesztkombináció az IND benyújtása előtt elvégezhető.
⑸Rákkeltő hatás:A karcinogenitási vizsgálatot a gyógyszer jóváhagyása előtt el kell végezni.
⑹Reprodukciós toxicitás:A reproduktív rendszer megfigyelését és értékelését az IND benyújtása előtt be kell vonni az ismételt dózisú toxicitási tesztekbe a reproduktív toxicitás előzetes felmérése érdekében, a klinikai vizsgálatok során elegendő a szigorú fogamzásgátlás. Az I/II. fázisú reprodukciós toxicitási vizsgálatokat a nagyszabású-klinikai vizsgálatok előtt, a III. fázisú reprodukciós toxicitási vizsgálatokat pedig a jóváhagyás előtt.
⑺Fototoxicitás:A fototoxicitás értékelését az IND benyújtása előtt el kell végezni. Ha a moláris abszorpció nagyobb, mint 1000 M{4}}1cm-1, akkor fennáll a fototoxicitás kockázata, ezért a nagyszabású klinikai vizsgálatok előtt fototoxicitási vizsgálatot kell végezni.
4. Hogyan kell beállítani a dózisokat a toxikológiai vizsgálatok során? Hogyan kell kiválasztani a legmagasabb adagot?
Válasz:A „Műszaki útmutató alapelvei a kábítószer ismételt dózisú toxicitási vizsgálataihoz” című dokumentumra hivatkozva: „Elvileg a nagy dózisoknak nyilvánvaló toxikus reakciókat kell kiváltaniuk állatokban, az alacsony dózisoknak egyenértékűnek vagy magasabbaknak kell lenniük az állatokban vagy klinikai alkalmazásban alkalmazott hatékony dózissal, és a közepes dózisokat a nagy dózisok és az alacsony dózisok között kell beállítani a toxikus mechanizmus és a toxikus hatás összefüggései alapján.
A gyakorlatban, figyelembe véve a toxikológiai tesztek költséges költségeit, a dózistartomány--kereső teszt (DRF) elvégzése néhány főemlős állattal a legköltséghatékonyabb-és munkaerő-kímélő-módszer a gyakorlatban. A DRF-tesztek dózisát a korai PCC-meghatározás és a farmakológiai vizsgálatok során végzett előzetes biztonságossági vizsgálatok alapján is tovább kell határozni. Számos intézmény akut toxicitási vizsgálatokat is végez a DRF-tesztek mellett, amelyek nem-GLP-tesztek, ahogyan az M3-ban (R2) szerepel, a 3R elvet követve az állatok felhasználásának csökkentése érdekében.
Alacsony, közepes és nagy dózisú csoportok esetén általában 2-3-szoros távolságot használnak. A formális toxikológiai vizsgálatok során az ideális helyzet az, ha a nagy dózisú csoport nyilvánvaló toxicitást mutathat, és az alacsony vagy közepes dózisú csoportok használhatók NOAEL-ként.
Ezenkívül a legmagasabb dózis kiválasztásához az M3 (R2) standard válaszokat is ad. Egyszerűen fogalmazva, a toxikológiai legmagasabb dózisnak vagy a maximális tolerálható dózisnak (MTD) vagy a maximálisan megvalósítható dózisnak (MFD, amely a termék és az állat jellemzői alapján az állatok által elviselhető maximális dózisnak kell lennie), vagy el kell érnie az expozíciós telítettséget, vagy az expozíciós szintnek kellően magasnak kell lennie (a tervezett klinikai dózis 50-szeresét). Általában az 1000 mg/ttkg/nap elegendőnek tekinthető, kivéve, ha a tervezett klinikai dózis eléri az 1 g/napot, és az 1000 mg/kg-os expozíciós szint nem éri el a klinikai expozíciós szint 10-szeresét, ebben az esetben tovább kell növelni a dózist a klinikai expozíciós szint 10-szeresére, 2000 mg/kg/nap vagy MFD-re.
5. A nem klinikai biztonsági kutatások mely tanulmányaiban kell követni a GLP-t, és melyeknek nem?
Válasz:A farmakológiai és farmakokinetikai vizsgálatoknak nem kell követniük a GLP-t, míg a biztonságos farmakológiai, genotoxicitási, reprodukciós toxicitási és ismételt dózisú toxicitási vizsgálatoknak a GLP-t kell követniük.
6. Mennyi ideig tartanak a nem klinikai ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok?
Válasz:A klinikai vizsgálatok lefolytatásának támogatására és a piaci jóváhagyásra vonatkozó időtartamra vonatkozó követelmények eltérőek, és a klinikai vizsgálatok adagolási időszakához kell igazodniuk. Például a sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél a minimális tervezett klinikai vizsgálati időszak két év. Ezért a sclerosis multiplexben szenvedő betegek klinikai vizsgálatokba való bevonásakor egy 6-hónapos rágcsálókkal és 9-hónapos nem-rágcsálókkal végzett krónikus toxicitási vizsgálatra van szükség, ami elegendő a piaci jóváhagyáshoz. A nem-onkológiai gyógyszerek esetében általában 4 hetes krónikus toxicitási vizsgálatot alkalmaznak a 4 hetet meg nem haladó adagolási időszak alátámasztására az első emberen végzett klinikai vizsgálatok esetében.
7. Hogyan válasszunk kísérleti állatokat a nem klinikai biztonsági értékeléshez?
Válasz:Általában kétféle állatot használnak, a rágcsálókat a patkányokkal, és a nem{0}}beagle kutyákkal rendelkező rágcsálókat. Természetesen bizonyos termék--elemzési elveket is be kell tartani. Kis molekulák esetében a fajok kiválasztásánál elsősorban a vizsgálati készítmény emberhez hasonló állatokban előforduló metabolikus jellemzőit kell figyelembe venni. Hivatkozhat a „Vizsgálati termékek metabolitjainak elemzése és azonosítási tesztje CD-1 egerekben, SD patkányokban, beagle kutyákban, cynomolgus majmokban és humán májmikroszómákban”, amely az emberhez hasonló metabolikus jellemzőkkel rendelkező fajokat választja ki, azaz az emberhez hasonló mennyiségű és típusú metabolitokat tartalmazó fajokat. Ezenkívül a kiválasztott fajnak érzékenynek kell lennie a vizsgálati készítményre. A múltbeli tapasztalatok alapján egy kis molekulájú gyógyszer esetében a metabolikus jellemzői hasonlóak lehetnek a beagle kutyáknál az emberéhez, de alacsony expozíció mellett.
