1. Mit tartalmaznak a nem klinikai vizsgálatok?
Válasz:A nem klinikai kísérletek közé tartoznak a farmakológiai vizsgálatok, az általános toxicitási tesztek, a toxikokinetikai és nem klinikai farmakokinetikai kísérletek, a reproduktív toxicitási tesztek, a genotoxicitási tesztek, a karcinogenitási tesztek és egyéb tesztek (fototoxicitás, függőség, immuntoxicitás), stb. Kombinált terápia esetén a kombinációs terápia nem klinikai biztonsági vizsgálatai is lebonyolítható. Bizonyos nagy részeknél (a teljes szisztémás expozíció több mint 10%-a, és az állatkísérletekben az expozíciós szint alacsonyabb, mint a humán expozíció) szükséges lehet a metabolitok nem klinikai biztonsági vizsgálatainak elvégzése.
2. Mi a célja a nem klinikai biztonsági értékelésnek?
Válasz:A nem klinikai biztonsági értékelés célja általában a célszervekkel, a dózisfüggőséggel, az expozíciós összefüggéssel és a lehetséges visszafordíthatósággal kapcsolatos toxicitási reakciók jellemzőinek tisztázása. Ez az információ felhasználható a humán klinikai vizsgálatok biztonságos kezdődózisának és dózistartományának becslésére (amint korábban említettük, a NOAEL-t a toxikológiai kísérletekben kell megszerezni az MRSD, a maximális ajánlott kezdő dózis kiszámításához), valamint a lehetséges klinikai monitorozási mutatók meghatározásához. mellékhatások.
3. Milyen nem klinikai vizsgálatok szükségesek az első emberen végzett vizsgálatokhoz?
Válasz:Ehhez a kérdéshez először tisztázni kell a gyógyszer típusát. Az ICH M3 (R2) általános gyógyszerfejlesztési helyzetekre alkalmazható, és általános iránymutatást ad. Biológiák esetében a nem klinikai vizsgálatokat az ICH S6 követelményeinek megfelelően kell elvégezni.
⑴Farmakokinetika:Az IND benyújtása előtt elegendőek a vizsgálati készítmény metabolizmusára vonatkozó adatok különböző fajokban és in vitro metabolizmusra vonatkozó adatok emberben, valamint a plazmafehérje kötődési sebessége. A felszívódásra, eloszlásra, in vivo metabolizmusra és kiválasztásra vonatkozó információkat a nagyszabású klinikai vizsgálatok előtt (általában 3. fázis) kell kitölteni. A PK-felszívódási kísérleteket általában több fajon végzik az IND benyújtása és a PCC meghatározása előtt, hogy jobban megértsük a gyógyszer PK-jellemzőit különböző fajokban, bár itt erre nincs szükség, ami kissé furcsa.
⑵Biztonságos farmakológia:A szív- és érrendszerre, a központi idegrendszerre és a légzőrendszerre gyakorolt hatások értékelését be kell fejezni az IND benyújtása előtt, amely a biztonságos farmakológiai standard tesztek kombinációja. Szükség esetén a klinikai vizsgálatok során kiegészítő biztonságossági farmakológiai kísérletek is végezhetők.
⑶Ismételt adag toxicitása:Általában az IND korai adagolási sémája alapján egy rövid távú krónikus toxicitási tesztet rendeznek. Ha az adagolási időszakot később meg kell hosszabbítani, annak alátámasztására hosszabb távú krónikus toxicitási vizsgálat szükséges.
⑷Genotoxicitás:Viszonylag alacsony költséggel a genotoxicitási tesztkombináció az IND benyújtása előtt elvégezhető.
⑸Rákkeltő hatás:A karcinogenitási vizsgálatot a gyógyszer jóváhagyása előtt el kell végezni.
⑹Reprodukciós toxicitás:A reproduktív rendszer megfigyeléseit és értékeléseit be kell vonni az ismételt dózisú toxicitási tesztekbe az IND benyújtása előtt a reproduktív toxicitás előzetes felmérése érdekében, a klinikai vizsgálatok során elegendő a szigorú fogamzásgátlás. Az I/II. fázisú reprodukciós toxicitási vizsgálatokat a nagyszabású klinikai vizsgálatok előtt, a III. fázisú reprodukciós toxicitási vizsgálatokat pedig a jóváhagyás előtt kell befejezni.
⑺Fototoxicitás:A fototoxicitás értékelését az IND benyújtása előtt el kell végezni. Ha a moláris abszorpció nagyobb, mint 1000 M-1cm-1, akkor fennáll a fototoxicitás kockázata, ezért a nagyszabású klinikai vizsgálatok előtt fototoxicitási vizsgálatot kell végezni.
4. Hogyan kell beállítani a dózisokat a toxikológiai vizsgálatok során? Hogyan kell kiválasztani a legmagasabb adagot?
Válasz:Hivatkozva a "Műszaki útmutató alapelvei a kábítószer ismételt dózisú toxicitási tesztjéhez", "Elvileg a nagy dózisoknak nyilvánvaló toxikus reakciókat kell kiváltaniuk állatokban, az alacsony dózisoknak egyenértékűnek vagy magasabbaknak kell lenniük az állatokban vagy klinikai alkalmazásban alkalmazott hatékony dózissal, míg a közepes dózisoknak" A toxikus mechanizmus és jellemzők alapján a nagy dózisok és az alacsony dózisok közé kell állítani a toxicitás dózis-válasz összefüggésének vizsgálata érdekében."
A gyakorlatban, figyelembe véve a toxikológiai vizsgálatok költséges költségeit, a dózistartomány-meghatározó teszt (DRF) elvégzése néhány főemlőssel a legköltséghatékonyabb és munkatakarékosabb módszer. A DRF-tesztek dózisát a korai PCC-meghatározás és a farmakológiai vizsgálatok során végzett előzetes biztonságossági vizsgálatok alapján is tovább kell határozni. Számos intézmény akut toxicitási vizsgálatokat is végez a DRF-tesztek mellett, amelyek nem GLP-tesztek, ahogyan az M3-ban (R2) szerepel, a 3R elvet követve az állatok felhasználásának csökkentése érdekében.
Alacsony, közepes és nagy dózisú csoportok esetén általában 2-3-szeres térközt használnak. A formális toxikológiai vizsgálatok során az ideális helyzet az, ha a nagy dózisú csoport nyilvánvaló toxicitást mutathat, és az alacsony vagy közepes dózisú csoportok NOAEL-ként használhatók.
Ezenkívül a legmagasabb dózis kiválasztásához az M3 (R2) standard válaszokat is ad. Leegyszerűsítve, a toxikológiában a legmagasabb dózisnak vagy a maximális tolerálható dózisnak (MTD) vagy a maximálisan megvalósítható dózisnak (MFD, amely a termék és az állat jellemzői alapján az állatok által elviselhető maximális dózisnak kell lennie), vagy meg kell lennie. elérni az expozíciós telítettséget, vagy az expozíciós szintnek kellően magasnak kell lennie (elérve a tervezett klinikai dózis 50-szeresét). Általában az 1000 mg/kg/nap elegendőnek tekinthető, kivéve, ha a tervezett klinikai dózis eléri az 1 g/napot, és az 1000 mg/kg-os expozíciós szint nem éri el a klinikai expozíciós szint 10-szeresét, ebben az esetben tovább kell növelni a dózis a klinikai expozíciós szint 10-szeresére, vagy 2000 mg/kg/nap, vagy MFD.
5. A nem klinikai biztonsági kutatások mely tanulmányaiban kell követni a GLP-t, és melyeknek nem?
Válasz:A farmakológiai és farmakokinetikai vizsgálatoknak nem kell követniük a GLP-t, míg a biztonságos farmakológiai, genotoxicitási, reprodukciós toxicitási és ismételt dózisú toxicitási vizsgálatoknak a GLP-t kell követniük.
6. Mennyi ideig tartanak a nem klinikai ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok?
Válasz:A klinikai vizsgálatok lefolytatásának támogatására és a piaci jóváhagyásra vonatkozó időtartamra vonatkozó követelmények eltérőek, és a klinikai vizsgálatok adagolási időszakához kell igazodniuk. Például a sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél a minimális tervezett klinikai vizsgálati időszak két év. Ezért a sclerosis multiplexben szenvedő betegek klinikai vizsgálatokba való bevonásakor 6-hónapos rágcsálókkal és 9-hónapos nem rágcsálókkal szembeni krónikus toxicitási vizsgálatra van szükség, amely elegendő a piaci jóváhagyáshoz. A nem onkológiai gyógyszerek esetében általában egy 4-hetes krónikus toxicitási vizsgálatot alkalmaznak a 4 hetet meg nem haladó adagolási időszak alátámasztására az első emberen végzett klinikai vizsgálatoknál.
7. Hogyan válasszunk kísérleti állatokat a nem klinikai biztonsági értékeléshez?
Válasz:Általában kétféle állatot használnak, a rágcsálókat a patkányokkal, a nem rágcsálókat pedig a Beagle kutyákkal. Természetesen a termékspecifikus elemzési elveket is be kell tartani. Kis molekulák esetében a fajok kiválasztásánál elsősorban a vizsgálati készítmény emberhez hasonló állatokban előforduló metabolikus jellemzőit kell figyelembe venni. Hivatkozhat a „Vizsgálati termékek metabolitjainak elemzése és azonosítási tesztje CD-1 egerekben, SD patkányokban, beagle kutyákban, cynomolgus majmokban és emberi májmikroszómákban” című dokumentumra, amely az emberéhez hasonló metabolikus jellemzőkkel rendelkező fajokat választ ki. olyan fajok, amelyekben az emberhez hasonló mennyiségű és típusú metabolitok találhatók. Ezenkívül a kiválasztott fajnak érzékenynek kell lennie a vizsgálati készítményre. A múltbeli tapasztalatok alapján egy kis molekulájú gyógyszer esetében a metabolikus jellemzői a Beagle kutyákban hasonlóak lehetnek az emberéhez, de alacsony expozíció mellett.
