A nukleinsav-gyógyszerek többféle mechanizmuson keresztül okozhatnak toxicitást, beleértve az on-célhatásokat, a szűkítő-célhatásokat és a széles körű-célhatásokat. A célpont toxicitása túlzott farmakológiai aktivitásra utal a tervezett célponton, míg a széles körű -célpont toxicitás főként a molekula szerkezetével, fizikai-kémiai tulajdonságaival, immunkölcsönhatásaival, plazmafehérje kötődésével, eloszlásával és metabolizmusával kapcsolatos. Mivel a szűk -célhatások gyakran fajspecifikusak, és állatmodellekben nehéz megbízhatóan megjósolni, a toxikológiai vizsgálatok tervezése általában inkább a tudományosan kiválasztott állatfajokon keresztül a -cél- és a nem-specifikus, széles körű{11}}célkockázatok értékelésére összpontosít.
A kis-molekulájú gyógyszerekhez hasonlóan a nukleinsavterápiák általában nem klinikai toxicitási vizsgálatokat igényelnek két állatfajon: egy rágcsálófajon, például egér vagy patkány, és egy nem-rágcsálófaj, például kutya vagy majom. Ez a két-fajra vonatkozó megközelítés azért fontos, mert a nukleinsav-gyógyszerek eltérő toxicitási érzékenységet mutathatnak a fajok között, és a mesterséges nukleotid-módosítások miatt faj-függő farmakokinetikai profillal is rendelkezhetnek. Még akkor is, ha a rövid távú toxicitás hasonlónak tűnik a fajok között, a két fajon végzett hosszú távú toxicitási vizsgálatok javíthatják a potenciális káros hatások kimutatásának képességét. Ez a megközelítés jobban összeegyeztethető a kis molekulákra vonatkozó ICH M3(R2) keretrendszerrel, mint az egyszerűsített, egyetlen fajra vonatkozó megközelítéssel, amelyet néha az ICH S6(R1) értelmében engedélyeznek a biológiai anyagok számára.
A célzott toxicitás értékeléséhez az állatfajokat az alapján kell kiválasztani, hogy bizonyítani tudják-e a nukleinsav gyógyszer tervezett farmakológiai aktivitását. Ha több faj is mutat farmakológiai hatást, egy rágcsálót és egy nem{2}}rágcsálófajt is kell használni. Ha csak egy faj farmakológiai szempontból releváns, az adott faj kiválasztható a célzott toxicitás értékelésére. Ha egyetlen hagyományos állatfaj sem tudja megfelelően modellezni a farmakológiai hatást, szóba jöhet egy helyettesítő molekula, bár a helyettesítő -alapú vizsgálatok korlátozott információval szolgálhatnak, mivel a farmakodinámiás és toxikológiai válaszok eltérhetnek a klinikai jelölt válaszaitól. Ha a várható hatások minimálisak, a fejlesztők ehelyett gondos célbiológiai értékelésre és fokozatos klinikai progresszióra hagyatkozhatnak a fennmaradó bizonytalanságok kezelésére.
Az átfogó -célpont toxicitás értékeléséhez magát a klinikai jelöltet kell tesztelni, és általában két állatfajt javasolnak a lehetséges mellékhatások kimutatásának maximalizálása érdekében. Ha mindkét kiválasztott faj farmakológiai aktivitást mutat, a célponton és a célponton kívüli toxicitás együtt értékelhető. Ha csak egy faj farmakológiailag releváns, akkor is szükség lehet egy további nem{5}}releváns fajra a nem-specifikus off{7}}hatások értékeléséhez. A fajok kiválasztásánál figyelembe kell venni az ismert osztályhatásokat, a korábban vizsgált nukleinsav-gyógyszerekkel való szerkezeti hasonlóságokat, valamint a fajok közötti különbségeket az anyagcserében és a PK-ban. Ha egy jelölt metabolikus vagy farmakokinetikai profilja lényegesen eltér a fajonként, az emberre jobban hasonlító modelleket kell előnyben részesíteni; például a főemlősök jobban tükrözhetik az emberi PK-t bizonyos foszforotioáttal{11}}módosított ASO-k esetében, mint az egerek.
Összességében az állatfajok kiválasztásának a nukleinsav-gyógyszer-toxikológiai vizsgálatokhoz két fő dimenzióra kell vonatkoznia: a farmakológiailag a -célpont toxicitása és a szerkezeti-összefüggő, széles körben kifejtett -célpont toxicitás. Az emberi-specifikus szekvenciákat megcélzó gyógyszerek esetében a fejlesztők emberek és állatok által megosztott szekvenciákat tervezhetnek, hogy lehetővé tegyék a farmakológiai értékelést a hagyományos modellekben. A terület előrehaladtával a fajkiválasztási stratégiák várhatóan precízebbek lesznek a toxikológiai adatbázisok, a szerkezeti analógia elemzések és a kialakulóban lévő humanizált modellek segítségével. A tudományosan indokolt és transzlációs állatmodell-stratégia ezért elengedhetetlen a megbízható, nem klinikai biztonsági adatok előállításához és a biztonságos nukleinsav-terápiák fejlesztésének támogatásához.
