A potenciáltoxicitásA nukleinsav gyógyszerek több forrásból származhatnak: a cél hatásai (farmakológiai túlzás), szűk nem célzott hatások (nem szándékos génszabályozás a szekvencia-eltérések miatt) és a széles célú hatások (a molekula szerkezetéből vagy a fizikai-kémiai tulajdonságokból származó termékekből származó, és az állatokon keresztüli prediktív jellegűek, és ez a cikk, amely gyakran a fajta fajlagos jellegű, és a nagymértékű, és a kihívásokkal járó, a nagymértékűek, és ez a cikk, amelyet a szűk nemes-specifikus hatások nem fognak, és a Predicties-t, és ez a cikk, amelyet a cikkek nem tesznek, és ez a cikk, és ez a cikk, amelyet a szűk nemes-specifikus hatásokból származik, és ez a cikk, amelyet a szűk nem-specifikus hatások, amelyek gyakran a faj-specifikus jellegűek, és a kihívásokkal járnak. Merítse be őket . Ehelyett az állati tanulmányok tervezésére összpontosít a cél- és nem-specifikus cél nélküli toxicitásokra, szisztematikusan megvitatva az állati fajok kiválasztásának alapvető alapelveit és stratégiai megfontolásait .Prisys BiotechHangsúlyozza a választások tudományosan szigorú megközelítését a robusztus preklinikai adatok . biztosítása érdekében
Két állatfaj használatának indoka
A kis molekula gyógyszerekhez hasonlóan a nukleinsav-kezelések általában két állatfaj toxicitási vizsgálatát igényelnek a nem klinikai fázisban: egy rágcsálófaj (E . G ., egér, patkány) és egy nem rodent faj (e . g ., dog, dog,.}}}}}}}}}}}}}}}}}. elsősorban két tényezőn alapul:
Fajok közötti különbségek a toxicitási érzékenységben:A nukleinsav gyógyszerek indukálhatják a nem-specifikus cél nélküli hatásokat, és a különböző állatfajok szignifikáns eltéréseket mutathatnak toxikológiai válaszukban .
FajspecifikusFarmakokinetika (PK):Számos nukleinsav gyógyszer mesterségesen módosított nukleotidokat tartalmaz . stabilitásuk, eloszlásuk és metabolikus tulajdonságaik in vivo, figyelemre méltó fajfüggő variációkat mutatnak .
Ezért, még ha rövid távú toxicitási profilok is hasonlóak a fajok között, ajánlott a hosszú távú toxicitási vizsgálatok elvégzése a potenciális toxicitások azonosításának képességének javítására . Ez a gyakorlat szorosabban igazodik az ICH M3 (R2) ajánlásaihoz, amelyek a hagyományos kis molekula gyógyszereknél szigorúan alkalmazzák az egyéni anyagokat, nem pedig az egyszerűsített alapelveket alkalmazzák, nem pedig az egyszerűsített alapelveket alkalmazzák, nem pedig az egyszerűsített alapelveket alkalmazzák, ha az egyidejűleg szigorúan alkalmazzák az egyszerűsített alapelveket, ha egyidejűleg alkalmazzák az egyszerűsített alapelveket, ha az egyszerűsített alapelveket alkalmazzák, nem pedig az egyszerűsített alapelveket alkalmazzák. Néhány biológiai esethez .
Állatfajok kiválasztása a célkitűzési toxicitási értékeléshez
A cél-toxicitás a túlzott farmakológiai hatásokra utal, amelyek a tervezett célszekvenciára ható gyógyszerből származnak, . Az ilyen típusú toxicitás értékelésekor alapvető fontosságú annak biztosítása, hogy a kísérleti állatfajok a nukleinsav gyógyszerek tervezett farmakológiai aktivitását mutathassák meg:
Ha több állatfaj demonstrálja a farmakológiai hatást, akkor egy rágcsálót és egy nem rodens fajt kell kiválasztani .
Ha csak egy faj mutat farmakológiai aktivitást, akkor önmagában ezt a fajt használni kell a céltoxikológiai értékeléshez .
Ha egyetlen hagyományos állatfaj sem képes megfelelően modellezni a farmakológiai hatást, akkor a "helyettesítő" molekula alkalmazását figyelembe lehet venni a kiegészítő értékeléshez . Ugyanakkor fontos megjegyezni a farmakodinamikai és toxikológiai expresszió potenciális különbségeit a helyettesítőkkel, gyakran korlátozott információt adva .}}}}}}}}}
Ha az on-célhatások várhatóan minimálisak, akkor úgy dönthet, hogy nem használja a helyettesítőt, és ehelyett a nem klinikai hiányosságokat gondos, lépésenkénti progresszió révén kezelje a klinikai tanulmányokban . Ez a stratégia szükség van a célbiológia és a cselekvési mechanizmus átfogó preklinikai értékelésére, hogy a megfelelő állati modellek kiválasztását irányítsák.}}}}}}}}}}Prisys Biotechelősegítheti a kritikus korai szakaszban történő értékelések megtervezését .
Állatfajok kiválasztása a nem-specifikus cél nélküli toxicitási értékeléshez
A széles körű toxicitás a gyógyszermolekula fizikai-kémiai tulajdonságaiból, valamint az immunrendszerrel, a plazmafehérjékkel és más biológiai komponensekkel való nem-specifikus kölcsönhatásokból, valamint annak eloszlásából és metabolizmusából származik, amelynek különféle toxicitást kell alkalmazni, és a toxicitást kell alkalmazni, és a toxicitást kell alkalmazni, és a klinikai jelöltet maguknak a klinikai jelöltnek kell lennie. mellékhatások . A tanulmány tervezésének átfogóan figyelembe kell vennie a következőket:
Kombinált értékelés a cél toxicitással:Ha mindkét kiválasztott faj farmakológiai hatást mutat, akkor mind a cél-, mind a célzott toxicitások egyidejűleg értékelhetők .
Külön értékelés:Ha csak egy faj mutat farmakológiai aktivitást, akkor egy másik fajt, amelyben nincs ilyen farmakológiai hatása, meg kell választani a dedikált cél nélküli toxicitási értékeléshez .
Hivatkozás az osztályhatásokra:Ha a jelölt gyógyszer nagy strukturális hasonlósággal rendelkezik (e . G ., módosítási minták, gerincszerkezet) egy nukleinsav-gyógyszerek osztályával, amelyek jól definiált toxicitási profilokkal rendelkeznek
A metabolizmus és a PK jellemzői illesztése:Ha ismertek a fajok közötti különbségek a jelölt gyógyszer metabolikus útvonalaiban, összehasonlítva az emberekre, az anyagcsere-profilokkal vagy a PK-jellemzőkkel, amelyek leginkább az emberekhez hasonlóak.Nem emberi főemlősök (NHPS)amelyek jobban összhangban vannak az emberekkel, míg az egerek gyakran kevésbé reprezentatívak .Prisys Biotechnagy tapasztalattal rendelkezikNHP modellekIlyen PK értékelésekhez .
Tudományos és lefordítható állatmodell stratégia létrehozása
A nukleinsav-gyógyszerek nem klinikai toxikológiai vizsgálatához az állati fajok kiválasztásának két alapvető értékelési dimenzióval kell foglalkoznia: az On-Target toxicitás és a széles célzott toxicitás . Az előbbiek az ICH S6-ból (R1) útmutatást tudnak készíteni a biológiákhoz, míg az utóbbi inkább az ICH M3 (R2) Framework-ból a hagyományos kis molekulákhoz {}}}} Framework-ból}
Az emberi-specifikus szekvenciákat célzó nukleinsav-gyógyszerek esetében a tervezési szakaszban lehetséges, hogy beépítsük mind az emberek, mind az állatok számára közös szekvenciákat, lehetővé téve a hagyományos állati modellekben a farmakológiai hatások értékelését . Ez a stratégia tükrözi a nukleinsav-gyógyszer tervezésében való nagyfokú potenciális rejlő {.}}}}}}}}}}
A jövőre nézve, mivel több nukleinsav-gyógyszert fejlesztenek ki, és mechanizmusuk megértése elmélyül, az állati fajok kiválasztásának alapelvei egyre finomabbak lesznek . A toxikológiai adatbázisok integrációja, a szerkezeti analógia elemzés és a kialakuló humanizált modell technológiák integrációja a nem klinikai tanulmányokhoz szükséges sejtek számára a klinikai biztonság előrejelzésének ígéretének fokozására szolgál, és több, ha a nem klinikai tanulmányok előrejelző hatalmát javítják, a nem klinikai tanulmányok előrejelző hatalmát javítják. Fejlesztés .Prisys Biotechelkötelezett amellett, hogy ezeket a fejlődő bevált gyakorlatokat alkalmazza a . biztonságos és hatékony nukleinsav -terápiák fejlesztésének támogatása érdekében
